2025年1月15日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系李明鋒團隊在Nature Communications發表題為“Cortical arealization of interneurons defines shared and distinct molecular programs in developing human and macaque brains”的研究論文。

該研究收集了公共數據庫中人類和猕猴端腦的單細胞轉錄組數據，時間跨度從胚胎期到胎兒晚期，總共21個關鍵發育時間節點（從GW7到GW33），解析13個皮層區域和6個皮層下區域超過68萬個中間神經元轉錄圖譜，包含額葉、運動-感覺皮層、颞葉、視覺皮層以及内側、尾側和外側神經節隆起等。通過嚴格的數據篩選與分析，作者确定了50種中間神經元相關的細胞亞型，描繪了3種中間神經元譜系的時空特征、細胞類型發育動态和區域異質性，并揭示人類和猕猴在中間神經元的發育上存在顯著的進化保守性與共同分子程序，為理解大腦神經發育、進化及相關疾病機制提供了寶貴的資源。整合後的數據集可在http://www.braininfo.ac.cn/mammal_inn_migration/進行交互式訪問。

皮層中間神經元主要起源于胚胎時期短期存在的腹側端腦生發區神經節隆起（GE,ganglionic eminence），根據解剖學位置和轉錄因子表達可區分為内側、尾側和外側神經節隆起（MGE/CGE/LGE），分别産生具有形态、分子和功能多樣性的中間神經元，然後經長距離切向遷移到達不同的目的地。目前對于中間神經元區域異質性的形成機制，以及遷移過程中伴随的轉錄組動态變化了解較少，填補這些知識空白對于解析大腦皮層中間神經元發育的精細過程，以及揭示其與神經系統功能紊亂的潛在關聯至關重要。

研究人員發現盡管多數中間神經元中間祖細胞（inIPCs）位于GE，但在皮層、紋狀體和杏仁核中也有少量分布。UMAP可視化顯示大多數皮層源性inIPCs與GE中的inIPCs聚集，而與皮層中發現的inIPCs分離，這可能是由于前者大多數處于增殖狀态，而皮層inIPCs則主要處于有絲分裂後期。皮層inIPCs與GE inIPCs在轉錄組上存在明顯差異，皮層富集基因與端腦發育和突觸形成相關，而GE富集基因與細胞有絲分裂和增殖相關，這意味着inIPCs在遷移過程中會調整自身分子程序。

對于源于MGE的中間神經元（mgelnNs），研究發現它們雖主要在MGE生成，但在CGE和LGE也有出現，這可能是短距離遷移所緻。通過對比不同腦區的mgelnNs表達譜，發現GE各亞區之間以及大腦皮層的各腦區之間内部相關性較高，而它們與海馬、杏仁核和紋狀體相關性則較低；另外與GE各亞區之間内部遷移相比，向大腦皮層遷移會使其基因表達發生更顯著變化，且這些變化與突觸形成相關。在不同發育階段，皮層mgelnN亞型呈現出動态變化，多樣性逐漸增加。MAF組mgelnNs的區域異質性在胎兒中晚期尤為明顯，這與先前研究提出的發育沙漏模型相符。

源于CGE的中間神經元（cgelnNs）在遷移後廣泛分布于大腦各區域，在GE亞區内部也呈現梯度分布，但傾向于集中在其起源地，且在皮層中的熵值随時間穩步上升，多樣性增幅較mgeInNs更為顯著，但整體多樣性水平更低。研究還發現，與GE相比，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）在靈長類的皮層cgelnNs中的表達水平更高，且具有獨特規律，CRH陽性cgeInNs在人類和猕猴GW18後的皮層穩定存在，而在出生前小鼠皮層少見，91個CRH信号通路相關的基因在人腦發育的晚期胎兒階段呈現出開-關模式轉換。

多數LGE來源的中間神經元（lgelnNs）亞型分布于GE和紋狀體區域，研究表明MEIS2 PAX6 SCGN亞型還存在于額葉皮層和運動-感覺皮層。通過構建發育軌迹，發現其在這兩個皮層區域存在不同的細胞命運分支，分子調控機制存在差異，如嗅球相關标記基因在額葉皮高表達，與突觸傳遞和認知功能相關的基因在運動-感覺皮層中顯著富集。組織水平測序數據顯示皮層中lgeInNs多存在于額葉前部和背側，而在腹側較為罕見，驗證了先前研究提出的Arc和Arc-ACC遷移路線。

華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系李明鋒教授為論文通訊作者，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系馮湘玲博士和高英傑博士為論文的第一作者,藥理學系呂青副教授和複旦大學諸穎教授為本工作提供了重要支持。該研究獲得國家高層次人才項目和國家自然科學基金項目資助。

原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56058-8.