華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系方超教授團隊圍繞血栓發生機制連續取得研究進展，成果先後發表在權威期刊《Nature Communications》和歐洲心髒學會會刊《Cardiovascular Research》。

凝血級聯反應和血小闆活化是（生理性）止血反應和（病理性）血栓形成的兩大核心要素。血管損傷後，活化的血小闆聚集到血管損傷部位，伴随凝血系統的快速啟動，最終生成纖維蛋白網絡，二者共同形成血凝塊。在生理情況下，存在多種正負調節機制來精準維持凝血系統的平衡，防止止血反應發展為病理性血栓；但是在病理情況下，這種精準調控機制發生紊亂，凝血系統和血小闆過度激活，促進血栓形成。目前臨床常用的抗血栓藥物以凝血因子和血小闆為靶點，通過抑制纖維蛋白生成或血小闆活化發揮抗血栓作用，常伴有不同程度出血風險。深入研究血栓形成的動力學和分子機制，對于找尋安全高效的抗血栓藥物，制定精準的抗血栓治療策略具有重要意義。

在前一項研究工作中，研究團隊發現了一種區分生理性止血和病理性血栓的凝血反應的精準調控機制。研究團隊發現活化血小闆和内皮細胞分泌的蛋白質二硫鍵異構酶PDI能夠還原血漿富組氨酸糖蛋白HRG，PDI通過HRG對血栓形成發揮雙重影響：在早期階段，PDI促進HRG與内皮硫酸乙酰肝素結合置換出抗凝血酶，快速啟動凝血反應；在血栓形成過程中，PDI促進HRG與凝血因子FXIIa結合抑制其活性，阻止凝血反應過度活化。該研究工作揭示了PDI催化HRG二硫鍵重排從而精細調控凝血反應動力學的新機制，有助于從分子層面區分生理性止血和病理性血栓，為PDI抑制劑抑制血栓形成而不增加出血風險的臨床效果提供了機制見解。該部分研究結果以“Protein disulfide isomerase cleaves allosteric disulfides in histidine-rich glycoprotein to regulate thrombosis”為題在《自然通訊》（Nature Communications）上發表。88858cc永利官网博士生呂珂玉、貴州中醫藥大學陳帥老師和88858cc永利官网徐旭林副教授為該論文的共同第一作者，方超教授為唯一通訊作者。

在後一項研究工作中，研究團隊發現了調控血小闆活化和生成的新機制。研究工作揭示了胞質分裂作用因子2（DOCK2）通過Rac1調控細胞骨架肌動蛋白動力學，在血小闆生成和功能調節中的關鍵作用。研究工作不僅為DOCK2突變患者的臨床表型提供了機制見解，還提示靶向DOCK2可能是治療血栓和炎症性疾病的新策略。該部分研究工作以“Dedicator of Cytokinesis 2 regulates cytoskeletal actin dynamics and is essential for platelet biogenesis and functions”為題在歐洲心髒學會會刊《心血管研究》（Cardiovascular Research）上在線發表，并申報發明專利1項。88858cc永利官网博士生紀佳妮和徐旭林副教授為該論文的共同第一作者，88858cc永利官网方超教授和口腔醫學院王瑾瑜老師為共同通訊作者。

方超教授課題組長期緻力于血栓、止血和血管生物學研究，采用熒光活體成像等前沿技術，研究血小闆、白細胞以及内皮細胞之間的相互作用，以及血小闆生成和活化的調控機制。近五年的系列研究工作揭示了炎症血栓性疾病的分子機制，并為開發安全高效的抗血栓藥物提供了新的靶點和多種先導化合物（Arterioscler Thromb Vasc Biol 2024; JACS 2023; Brit J Pharmacol 2023; Brit J Pharmacol 2021; Pharmacol Res 2021），相關研究工作已獲得發明專利授權2項。

上述研究工作獲得了國家自然科學基金、科技部、美國血液學會、湖北省自然科學基金以及“人畜共患傳染病重症診治”全國重點實驗室等項目的資助。

論文鍊接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47493-0

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf009