自噬是一種與多種人類疾病有關的保守分解代謝過程，需要自噬體和溶酶體之間的有效融合才能有效發揮作用。

2025年1月9日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网榮嶽光團隊在Nature communications上在線發表題為“Deacetylated SNAP47 recruits HOPS to facilitate autophagosome-lysosome fusion independent of STX17”的研究論文。最近，SNAP47已被确定為雙用途SNARE複合物的關鍵組分，該複合體在大量和選擇性自噬中介導自噬體-溶酶體融合。

然而，這種SNARE複合物的時空調控機制仍然未知。在這項研究中，發現SNAP47在大量自噬和線粒體自噬過程中經曆乙酰化，然後發生脫乙酰化。SNAP47的乙酰化狀态受乙酰轉移酶CBP和脫乙酰酶HDAC2的調節。值得注意的是，由于對乙酰轉移酶和脫乙酰酶活性的不同調節，SNAP47乙酰化的時空調節動力學在大量自噬和線粒體自噬之間有所不同。乙酰化SNAP47通過間接阻礙SNARE複合物組裝來抑制自噬體-溶酶體融合。在機制上，去乙酰化的SNAP47在不依賴于STX17和STX17-SNAP47相互作用的情況下将HOPS成分招募到自噬空泡，而乙酰化的SNAP47抑制這一招募，從而導緻SNARE複合體組裝失敗。綜上所述，研究揭示了一種SNAP47乙酰化依賴的調控機制，通過調節HOPS募集到自噬液泡，而不涉及STX17，SNAP47-STX17相互作用和三元圈套複合體的形成來調控自噬小體-溶酶體融合。

自噬是一種高度保守的溶酶體依賴性降解過程，通過消除多餘或受損的細胞器、蛋白質聚集體和細胞内病原體，對質量控制和細胞穩态至關重要。自噬功能障礙與許多人類疾病有關，包括癌症、神經退行性疾病、心血管疾病和代謝綜合征。

針對不同的刺激，自噬體開始形成，随後與溶酶體融合以降解底物。STX17-SNAP29-VAMP7/VAMP8 SNARE複合體在大量自噬過程中介導自噬體和溶酶體之間的融合過程。STX17缺陷細胞中自噬體和溶酶體之間的不完全融合導緻在哺乳動物細胞中發現次級SNARE複合物YKT6-SNAP29-STX7複合物。YKT6還參與果蠅和釀酒酵母中的自噬體-溶酶體融合，但通過不同的機制發揮作用。

圖1 SNAP47的乙酰化抑制了它與HOPS複合物的相互作用

最近，研究将STX17-SNAP47-VAMP7/VAMP8複合物鑒定為一種雙角色SNARE複合物，負責選擇性自噬和大量自噬中的自噬體-溶酶體融合。SNAP47通過其Pleckstrin同源結構域與ATG8s和PI(4,5)P2結合，獨立于STX17，被吞噬細胞和自噬小體募集。随後，它與STX17和VAMP7/VAMP8組裝，形成一個介導自噬體-溶酶體融合的功能性三元陷阱複合物。然而，這種SNARE複合體的精确時空調控機制仍然未知。

在這項研究中，發現SNAP47在體自噬或線粒體自噬的誘導下經曆了乙酰化和随後的去乙酰化。SNAP47的乙酰化狀态受乙酰化轉移酶CBP和去乙酰化轉移酶HDAC2的調控。SNAP47乙酰化的時空調控在體自噬和線粒體自噬之間存在差異，主要是由于乙酰轉移酶和去乙酰化酶活性的不同控制。SNAP47的去乙酰化通過促進HOPS募集到自噬空泡間接增強SNARE複合體組裝，并促進自噬體-溶酶體融合，而不依賴于STX17和SNARE複合體組裝。綜上所述，研究結果闡明了SNAP47乙酰化介導的時空調控機制，在不涉及STX17、SNAP47-STX17相互作用和三元圈套複合體形成的情況下，調控自噬體-溶酶體融合。