抑郁症（Major depressive disorder，MDD）作為一種複雜的精神健康疾病，以持續性的自發情緒低落為核心特征。線粒體是為細胞活動供能的能量工廠，并在炎症反應和神經可塑性等多個信号通路中發揮關鍵作用。線粒體功能障礙和神經炎症通路失調也與MDD的發生發展密切相關。線粒體自噬也被認為是一些抗抑郁藥的新的作用信号通路。BGP-15（O-[3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl]-nicotinic amidoxime）是一種羟胺衍生物，已被認定具備多方面的神經保護潛能，可以通過改善線粒體自噬穩态環節來維持神經元線粒體功能，然而BGP-15在抑郁症中的作用及分子層面機制尚未明确。

2023年4月28日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网病理生理學系劉恭平教授課題組在《Brain, Behavior, and Immunity》上發表了題為“BGP-15 alleviates LPS-induced depression-like behavior by promoting mitophagy”的文章，該研究通過使用脂多糖（LPS）誘導的MDD動物模型發現，LPS處理誘導了小鼠抑郁樣行為，并通過降低小鼠腦中PINK1/Parkin的線粒體水平引起了線粒體自噬缺陷。LPS處理激活了NLRP3炎症小體，顯著增加了促炎細胞因子（TNFα、IL-1β和IL-6）的水平，并通過JNK-P38途徑誘導神經元凋亡。BGP-15治療顯著減輕了LPS的影響，表現為改善了抑郁樣行為和線粒體自噬，拯救了神經元損傷和炎症，并抑制了ROS介導的NLRP3炎症小體激活。此外，通過使用自噬抑制劑3-MA或線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，确定了線粒體自噬在BGP-15減輕抑郁樣行為中的作用。本研究得出結論，BGP-15在LPS誘導的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通過線粒體自噬途徑介導的，為MDD提供了潛在的新型治療策略。

脂多糖（LPS）是一種典型的促炎劑，常用于模拟炎症相關疾病，誘導抑郁樣行為。為了研究BGP-15對LPS誘導的抑郁樣行為的影響，作者監測了體重變化和進行了一系列行為測試——蔗糖偏好實驗（SPT）、懸尾實驗（TST）、強迫遊泳實驗（FST）和曠場實驗（OFT）。結果顯示LPS處理的小鼠體重下降，明顯出現抑郁樣行為，而BGP-15處理使LPS對動物體重的負面影響和抑郁樣行為得到顯著緩解。

大多數抑郁症患者表現出樹突損傷。通過高爾基染色檢查小鼠海馬神經元的樹突棘，發現LPS處理的小鼠海馬中樹突棘顯著減少。細長的樹突棘具有運動性和短暫性，形成的突觸較弱，而粗短或蘑菇狀的樹突棘則有助于形成更穩定和更強的突觸。為了探索樹突結構與抑郁行為之間的關系，作者深入分析了樹突棘的形态。在LPS處理後，短粗和蘑菇狀的樹突棘比例下降，而這一趨勢在BGP-15處理後得到了顯著逆轉。Sholl分析顯示，暴露于LPS後神經元的樹突複雜度顯著下降，在BGP-15治療後得以拯救（圖1）。上述實驗結果表明，BGP-15治療改善了LPS引起的樹突損傷和抑郁樣行為。

線粒體功能障礙越來越被認為是抑郁症發病機制中的關鍵因素。通過檢測線粒體電子傳遞鍊的多亞基複合物I（NDUFS1）、II（SDHB）、III（UQCRFS1/RISP）和IV（COX5B），以及ATP合酶（複合物V亞基ATP5A），發現LPS處理小鼠的海馬和皮質中線粒體複合物III（UQCRFS1/RISP）減少，并通過BGP-15治療恢複。 此外，通過檢測海馬和皮質中的ATP、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和ROS的水平，發現BGP-15拯救了LPS誘導線粒體功能障礙。透射電鏡圖像表明，BGP-15幹預有效地緩解了LPS誘導的線粒體形态缺陷（圖2）。上述結果提示，LPS誘導的小鼠抑郁樣行為可能是由于線粒體功能受損，而BGP-15可以拯救LPS誘導的線粒體功能障礙。

為了闡明BGP-15在LPS誘導的抑郁症模型中對線粒體保護效應的機制，作者檢查了與線粒體動力學相關的蛋白，發現沒有明顯變化。通過檢查線粒體生成通路相關蛋白PGC-1α/ Nrf1/ Tfam，發現BGP-15改善了LPS對線粒體生成通路的抑制。線粒體質量由生物發生和降解（如通過線粒體自噬）過程之間的平衡決定，PINK1/Parkin蛋白相關途徑是經典的線粒體自噬途徑。為了進一步檢測線粒體清除途徑，作者從小鼠皮層分離出線粒體和胞漿組分，結果顯示，LPS處理導緻PINK1和Parkin在線粒體組分中的含量降低。有趣的是，這些變化在BGP-15處理後得以逆轉。免疫熒光實驗證實，與對照組相比，LPS處理小鼠的海馬和皮質中LC3（自噬小體标記物）與Tomm40（線粒體标記物）以及Lamp1（溶酶體标記物）與Tomm20（線粒體标記物）的共定位黃色斑點數量減少，而在給予BGP-15後，這兩種共定位都增加了 (圖3)。這些結果表明BGP-15在LPS處理的小鼠中主要通過促進線粒體生物發生和線粒體自噬來保護線粒體功能。

線粒體自噬障礙導緻線粒體ROS的過度積累，從而觸發NLRP3炎症小體的激活。作者發現LPS處理增加了NLRP3炎症小體激活，而這些效應在給予BGP-15後減少。此外，IBA1免疫熒光染色顯示，BGP-15有效抑制了小膠質細胞的活化。在重度抑郁患者和動物模型中，普遍發現神經元凋亡現象。作者注意到，在LPS處理後，小鼠海馬和皮層中JNK/P38信号通路被明顯激活（如p-JNK/p-P38水平上升），伴随cleaved-Caspase3含量增加。然而BGP-15能有效幹預這一過程。NeuN免疫熒光染色和Nissl染色顯示，BGP-15有效地逆轉了LPS導緻的海馬和皮層中神經元數量的減少（圖4）。以上結果表明，BGP-15減輕了LPS誘導的神經炎性和神經元凋亡。

綜上所述，該研究結合生物化學及行為學等多種手段，确定了BGP-15對MDD的改善作用，并揭示了其機制基礎。BGP-15通過促進PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬，改善了線粒體功能以及神經炎症和神經元凋亡。 然而，值得注意的是，BGP-15用于MDD患者的安全性、有效性和耐受性尚未得到評估，需要進一步的臨床研究和驗證。

原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.036