阿爾茨海默病（AD）是最為常見的神經退行性疾病。在AD早期，患者腦内出現葡萄糖代謝障礙，但其作用及分子機制尚不清楚。2024年4月29日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网的王建枝/楊瑩教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為“A positive feedback inhibition of isocitrate dehydrogenase 3β on paired-box gene 6 promotes Alzheimer-like pathology”的文章，數據表明，氧化磷酸化受損會通過IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環路加速AD的進展。通過上調IDH3β或下調PAX6來打破這一循環，可減輕AD的神經變性和認知障礙。

該團隊首先檢測到AD 大腦的和AD轉基因小鼠腦中 IDH3β 信号明顯降低。為了研究 IDH3β水平降低對能量代謝的影響，該團隊敲低了 IDH3β的表達。結果顯示IDH3β 蛋白水平和酶活性都顯著降低的同時，TCA 循環的中間産物和ATP 的産生有所減少。為了研究IDH3β減少對AD病程的影響，該團隊構建了IDH3β敲除小鼠（IDH3βKD），并檢測了tau病理學和突觸蛋白的變化。IDH3β敲除的小鼠腦内tau磷酸化水平和寡聚化水平明顯升高，突觸相關蛋白Syp和PSD95水平降低。研究結果表明，抑制IDH3β會導緻AD樣病變。為了檢測敲低IDH3β對小鼠認知能力的影響，該團隊進行了一系列行為測試，結果顯示敲除IDH3β損傷小鼠空間學習和記憶能力。

為了探索 IDH3β下調對乳酸生成和乳酸非代謝功能的影響，該團隊檢測了 IDH3β下調後乳酸和蛋白質乳酸化的水平。結果顯示，下調 IDH3β導緻 L-乳酸水平和整個蛋白質的乳酸化水平顯著上升。為了探讨組蛋白乳酸化對IDH3β轉錄水平的調控，該團隊檢測了IDH3β轉錄因子的變化。根據公共數據庫，PAX6、MZF1、ZBTB6、NHLH1、ZEB1 和 NR3C1 被确定為 IDH3β基因啟動子中起主要調控作用的轉錄因子。下調 IDH3β後PAX6 蛋白水平升高，而其他轉錄因子的水平沒有差異。這些數據共同表明，下調 IDH3β會通過乳酸的升高提升組蛋白乳酸化水平，從進而促進 PAX6 轉錄因子的表達。

通過公共數據庫分析，該團隊發現 PAX6 在 IDH3β基因啟動子區域結合序列，該團隊通過 ChIP 檢測和 RT-PCR證實了 PAX6 與 IDH3β的直接結合。已知 PAX6 同時具有轉錄激活和抑制功能。該團隊又通過熒光素酶報告基因實驗确定PAX6 通過與 IDH3β基因啟動子中的結合序列結合來抑制 IDH3β的表達。以上結果表明，IDH3β表達減少可增加組蛋白乳酸化，促進PAX6的表達，PAX6 升高升高後，又會通過正反饋調節加劇 IDH3β的減少。

最後，該團隊通過上調IDH3β或者下調PAX6發現能夠改善5xFAD病理損傷和代謝異常。

該團隊通過調控IDH3β表達，闡明氧化磷酸化受損會通過IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反饋抑制環路加速AD病程進展。上調IDH3β或下調PAX6可以打破這一循環，減輕AD的神經變性和認知障礙，為AD治療提供新的治療靶點。

本項研究由華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网王建枝教授、楊瑩教授、張瑤老師指導完成。華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网博士後王鑫，博士劉倩，餘海濤為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、創新研究基金的大力支持。