2024年4月26日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网郭峥教授課題組與湖南師範大學翟宗昭教授課題組合作在Nature communications雜志在線發表了題為“腸内分泌細胞通過感知 L-谷氨酸調節腸道PYY/NPF分泌來調控食物攝入量”（Dietary L-Glu Sensing by Enteroendocrine Cells Adjusts Food Intake via Modulating Gut PYY/NPF Secretion）的研究論文。該研究發現腸道内分泌細胞（enteroendocrine cells， EEC）感知食物中的L-谷氨酸後，降低自身鈣震蕩頻率，減少PYY/NPF向體液中的分泌，解除位于腸道前端一對腸神經對進食的抑制，從而促進進食。

EEC可以直接感知食物中的營養物質并釋放調節性神經肽。進食後，食物中的糖、氨基酸和遊離脂肪酸等刺激小鼠和人十二指腸中EEC釋放神經肽GLP-1、GIP和PYY，達到抑制食欲的作用。臨床上，目前以利拉魯肽和司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動劑藥物在肥胖症和二型糖尿病的治療上有着顯著的療效。然而，EEC感知營養調控神經肽釋放的分子機制是怎樣的？ EEC釋放的神經肽如何調控機體的生理反應？人們對這些問題仍知之甚少。此外，EEC和神經内分泌細胞表達許多相同的神經肽，那麼不同器官表達的神經肽是否具有不同的生理功能？

長久以來，由于EEC與神經内分泌細胞表達的相似性，人們一直缺少僅在EEC中進行基因操作的手段。目前已發表的多項研究，都難以排除神經系統對表型的影響。為了研究EEC的生理功能，研究人員首先通過遺傳學手段和毫米級溫度控制裝置特異性去除了腸道中所有的EEC。研究人員發現缺失EEC後果蠅的進食量相較對照組有顯著的上升，說明果蠅的EEC起到了抑制進食的作用。随後，利用該研究中構建的EEC特異的驅動子：tap1.3-B-Gal4，研究人員發現EEC分泌的神經肽F（neuropeptide F，NPF）抑制了果蠅的進食。此外，該研究還發現，神經元和EEC分泌的NPF在食欲調控方面發揮着截然相反的作用，EEC分泌的NPF不能替代神經元分泌的NPF的功能，反之亦然。

當給果蠅喂食高蛋白食物時，研究人員發現EEC中NPF的染色水平顯著增強，暗示EEC在氨基酸感知中發揮着重要作用。通過分别給果蠅喂食含有單一氨基酸的食物，研究人員發現L-Glu（L-谷氨酸）喂食會引起的EEC中NPF染色水平的升高，并且這種升高是EEC分泌NPF水平下降所導緻的。此外，研究人員通過活體成像的方法記錄了經過不同喂食處理的、體外培養的果蠅腸道EEC中Ca²⁺信号的動态變化。數據表明，不同食物喂養下EEC中Ca²⁺信号的峰值沒有顯著性差異，然而L-Glu喂食顯著降低了EEC中鈣信号震蕩的頻率，從而抑制了NPF的分泌。随後，通過遺傳篩選，研究人員發現mGluR是EEC感受食物中L-Glu、調節NPF分泌的受體。

接下來研究人員想知道從EEC分泌出來的NPF是如何抑制進食的。研究人員發現NPFR除了在中樞神經系統表達之外，還在腸神經中表達。通過篩選，研究人員發現GMR60E02-Gal4在腦下神經節的一對腸神經中表達。這對腸神經的胞體與成蟲腸道的前胃區緊密相連，其樹突向下延伸到腸道R1區域的腸壁，軸突向上連接到大腦中的進食調節中樞-食管下區域（subesophageal zone，SEZ），研究人員将這對腸神經命名為NPFRENS神經元。RNAi敲除和免疫染色結果表明NPFRENS神經元是一對多巴胺能神經元，通過NPFR感知EEC分泌的NPF，抑制果蠅的食欲。最後，通過順向跨突觸标記方法，研究人員發現位于大腦SEZ區域和觸角神經葉區域的神經元可以與NPFRENS腸神經形成突觸連接，其神經末梢形态和胞體位置提示某些運動神經元和中間神經元可能參與了NPFRENS神經元所介導的進食調控。

綜上所述，該研究揭示了EEC通過感知氨基酸，調控細胞内鈣震蕩頻率以控制神經肽釋放的分子機制，并完整地解析了腸道釋放的PYY/NPF通過腸-腦軸抑制食欲這一高度保守的作用機制。這些發現将有助于人們對于哺乳動物EECs營養感知過程基本原理的理解。同時也為理解代謝性疾病的發病機理提供了新的視角，為開發新的治療方法提供了潛在靶點。在未來，我們有望通過小分子拮抗劑抑制EEC中mGluR的活性或操縱EEC中鈣震蕩的頻率來調控EEC中神經肽的釋放，從而治療肥胖及二型糖尿病等代謝性疾病。

華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网博士生高俊軍為唯一第一作者。該工作得到了國家自然科學基金的支持。

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