2024年5月14日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网遺傳系楊振華教授團隊在國際權威期刊Cancer letters發表了題為“PARP1 interacts with WDR5 to enhance target gene recognition and facilitate tumorigenesis”的研究論文，揭示了PARP1和表觀遺傳調節因子WDR5在靶基因識别、基因轉錄調控及腫瘤發生過程中的作用機理。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）是PARP家族中一種最豐富的多功能蛋白質翻譯後修飾酶，在DNA損傷修複中發揮重要作用，也稱為DNA修複酶。針對PARP1開發的靶向抑制劑如Olaparib等已經用于臨床治療BRCA1/2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者（合成緻死效應）。近些年來，PARP1調控基因轉錄的功能逐漸浮出水面，但是作用機理一直不清晰。組蛋白表觀修飾對基因轉錄調控以及染色質結構重塑至關重要。哺乳動物細胞中，SET1/MLL家族蛋白複合物是負責組蛋白H3K4甲基化修飾的主要組分，該複合物由催化亞基（MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SET1A和SET1B）和核心亞基（WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30，簡稱WRAD）組成，核心亞基對催化亞基的甲基轉移酶活性具有重要促進作用。課題組發現PARP1通過直接結合WDR5與SET1/MLL家族蛋白形成複合物，并且通過ChIP和CUT&Tag 測序技術發現PARP1與WDR5在染色質存在廣泛共定位，但是二者和H3K4me3的定位又存在差異。敲除或敲減實驗發現PARP1能夠影響WDR5對一些靶基因的結合及H3K4me3水平， 而WDR5則顯著促進PARP1識别靶基因位點。進一步發現WDR5 Win位點抑制劑如OICR-9429等能夠阻止PARP1結合WDR5，并影響PARP1結合靶基因，重新定義了WDR5 Win 位點抑制劑的新功能。基于上述研究，課題組推測同時靶向PARP1酶活性（Olaparib）和轉錄功能（OICR-9429）将更顯著抑制腫瘤增殖。實驗證明二者聯合用藥更有效抑制腫瘤生長，且對小鼠沒有明顯的肝腎毒性。該項研究揭示了PARP1識别和調控靶基因的機制，為腫瘤的靶向治療提供了新的策略。

88858cc永利官网博士研究生秦亞麗為該論文第一作者，遺傳系楊振華教授與病理生理系屈靜教授為通訊作者，附屬協和醫院董小川醫師參與本研究工作。該研究獲得基金委面上項目、湖北省傑出青年基金等項目支持。楊振華教授團隊多年來緻力于探索表觀遺傳修飾調控腫瘤發生發展的分子機理，期望為腫瘤靶向治療提供新的思路。

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383524003458?dgcid=author