2024年1月20日，華中科技大學88858cc永利官网生物化學與分子生物學系、華中科技大學細胞架構研究中心丁彬彬教授課題組在Nature Communications發表題為ATG14 targets lipid droplets and acts as an autophagic receptor for syntaxin18-regulated lipid droplet turnover的研究論文，揭示了自噬蛋白ATG14定位脂滴，調控脂滴自噬的機制和功能。

脂滴是一種單層磷脂膜包裹的細胞器，主要負責存貯中性脂如甘油三酯、膽固醇等。研究發現脂滴在抗病毒和細菌感染免疫反應中也發揮着重要作用。成熟的脂滴可通過脂解（lipolysis）和脂滴自噬（lipophagy）兩種途徑降解。脂滴自噬屬于選擇性自噬，通過自噬體特異性的識别和包裹脂滴，并與溶酶體融合降解。最新的研究發現氧化固醇結合蛋白相關蛋白8（ORP8）作為脂滴自噬的特異性受體，介導自噬體對脂滴的識别。然而，是否還有其他定位在脂滴上的蛋白可以作為受體介導自噬體對脂滴的特異性識别還有待進一步探索。鑒定新的脂滴自噬受體，并闡明其作用機制和生理功能，對于更深入系統的了解脂滴自噬的發生機制和功能有着重要的意義。

ATG14是自噬起始複合物PI3KC3-C1的重要成員，與VPS34、Beclin1和p150形成PI3KC3-C1複合物，介導磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）的産生，以此來啟動自噬前體的形成。在最終自噬體與溶酶體融合的過程中，多聚狀态的ATG14直接與STX17-SNAP29複合物結合，促進自噬體與溶酶體融合。除了與自噬體膜結合外，ATG14還被發現可能定位于脂滴上。在動物水平上，ATG14的缺失會減弱肝髒自噬并升高甘油三酯濃度，而過表達ATG14會導緻甘油三酯濃度降低。然而ATG14能否定位脂滴及其靶标機制目前還不清楚，ATG14定位脂滴在脂滴自噬激活過程中扮演怎樣的角色還有待研究。

本研究中，丁彬彬課題組利用免疫熒光和免疫金電鏡等技術發現ATG14可以定位脂滴。過表達ATG14導緻細胞内脂滴數目和甘油三酯含量顯著下降，這一過程依賴于細胞自噬。GST-pull down和Co-IP等實驗證明ATG14與多個LC3/GABARAPs家族蛋白相互作用。分析氨基酸序列和突變試驗發現ATG14通過其自身的LC3/GABARAPs結合域（LC3 interaction region, LIR）與LC3相互作用。接下來作者發現在Atg14 KO細胞中回補野生型ATG14會導緻細胞中脂滴數量和甘油三酯含量減少，而回補LIR突變體沒有影響，說明ATG14作為自噬受體介導脂滴自噬的發生。進一步研究鑒定出Syntaxin 18（STX18）定位于脂滴，做為脂滴自噬的負調控因子。STX18與ATG14直接相互作用，抑制PI3KC3-C1複合物的形成和ATG14-LC3的相互作用，從而阻止脂滴自噬的發生。最後，本研究還發現冠狀病毒M蛋白可以劫持STX18，抑制STX18-ATG14的相互作用，誘導ATG14介導的脂滴自噬降解脂滴定位的抗病毒蛋白Viperin，抑制宿主抗病毒反應。

模式圖：ATG14定位脂滴，作為受體介導脂滴自噬。STX18通過與ATG14相互作用抑制脂滴自噬。

本研究揭示了ATG14-STX18調控脂滴自噬的發生機制，及其在抗病毒反應中的重要作用，為後續更深入的探索脂滴自噬在病毒感染中的作用及研發抗病毒藥物提供理論基礎。

88858cc永利官网2019級博士研究生袁桢、湖北疾病預防控制中心蔡昆和藥學院李佳佳為本文共同第一作者，丁彬彬教授為論文通訊作者。該研究得到國家自然科學基金面上項目、重大研究計劃“細胞器互作網絡及其功能研究”培育項目和國家自然科學基金聯合基金重點支持項目的資助。

丁彬彬教授近年來以通訊作者在國際期刊發表5篇研究論文，其中包括Nature Communications（2024）、EMBO Journal（2023）、Cell Reports（2023）、Cell Discovery（2023）及美國微生物學會旗艦期刊mBio（2022）。現實驗室因為發展需要招聘博士後（年薪35-45萬）和科研助理（年薪10-15萬），歡迎感興趣的學生/學者郵件來詢（dingbinbin1988@163.com）

論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-44978-w