2024年1月23日，Nature Immunology雜志在線發表88858cc永利官网黃波教授團隊一項最新研究論文“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8⁺T cells by shunting lactic acid into mitochondria”。該研究找到了腫瘤免疫治療殺器―碳酸锂，其引導腫瘤部位的乳酸進入T細胞後，快速被轉運至線粒體進行燃燒，給進入腫瘤組織的T細胞供能，全能複活CD8⁺T細胞對腫瘤細胞的殺傷。

腫瘤免疫治療在人類腫瘤治療史上具有裡程碑式的意義，其成功在于激發了一類特殊的免疫細胞，即T細胞的内在活力。T細胞天生能夠監視、殺傷腫瘤細胞，但腫瘤細胞卻進化出免疫逃逸機制，逃避T細胞的殺傷。正常組織細胞其胞内和胞外的液體通常維持7.0左右的pH值，但腫瘤細胞卻不同，其胞内偏堿（pH>7.2）而胞外偏酸（pH<6.8），這是由于腫瘤細胞異常代謝所緻。腫瘤必須依賴糖酵解以到達其快速增殖的目的。糖酵解是将一個葡萄糖分子轉變為2個乳酸分子的過程，腫瘤細胞随後将乳酸從細胞内轉運至細胞外。乳酸作為酸性分子，其外排必将導緻腫瘤細胞的胞内呈堿性胞外卻偏酸。腫瘤組織乳酸的含量是正常組織的40-50倍，因此，進入腫瘤組織的T細胞在接觸到腫瘤細胞（殺傷需要T細胞和腫瘤細胞接觸）之前，就已被乳酸所浸泡。令人難以置信的是，乳酸是極好的供能分子，其氧化優于葡萄糖氧化，更快速産生能量分子ATP，但普通的細胞卻很難利用它，包括T細胞在内。進入腫瘤部位的T細胞會大量攝取乳酸，然而所進入的乳酸不但不能被利用，其反而啟動表觀遺傳信号，誘導T細胞進入抑制和功能失活的狀态，導緻T細胞最終難以有效殺傷腫瘤細胞。探尋将乳酸變害為寶的手段和方法，使其被氧化，重燃細胞内“能量工廠”-線粒體供能火焰，直接賦能T細胞，使其浴”火”重生，高效殺滅腫瘤細胞，這對當前處于瓶頸狀态的腫瘤免疫治療具有颠覆性的意義。

碳酸锂（Li₂CO₃）是臨床抗精神類疾病的一線用藥，臨床上觀察到，碳酸锂降低患者腦脊液中的乳酸水平，提示其可能具有促進乳酸在線粒體内燃燒的作用。這一絲線索驅動體外用碳酸锂處理被乳酸作用過的CD8⁺T細胞。團隊研究發現，盡管乳酸進入CD8⁺T細胞後，快速酸化細胞漿，抑制T細胞的激活和增殖，并促進其凋亡，然而碳酸锂卻顯著降低胞内乳酸含量，不僅恢複而且還增強CD8⁺T細胞的活化和增殖。利用差異同位素标記乳酸的示蹤技術，證實碳酸锂誘導乳酸分子進入T細胞線粒體内進行燃燒供能。

那麼碳酸锂是如何将乳酸從胞漿轉運至線粒體進行氧化燃燒？通過T細胞膜表面的單羧酸轉運體MCT1進入胞漿後如何轉運至線粒體？研究團隊發現，碳酸锂促進乳酸轉運子MCT1定位至線粒體内膜。MCT1蛋白N末端的内質網ER靶向序列之後存在一段線粒體靶向序列，這樣的雙靶向序列受到PKCθ磷酸化調控。通常情況下，胞漿内PKCθ失活，ER靶向序列被啟動，MCT1被運輸至ER腔，再經高爾基體被運輸至細胞膜表面，轉運乳酸。然而，碳酸锂作用于溶酶體膜上的V-ATP質子泵，阻礙胞漿中的氫離子進入溶酶體腔内，阻斷溶酶體酸化過程，導緻第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活，進而使胞内的MCT1定位至線粒體内膜，源源不斷将胞漿的乳酸轉運至線粒體内燃燒，為CD8⁺T細胞供能。

上述闡明的碳酸锂的作用方式具有普遍性，在小鼠不同腫瘤類型（黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌）中，均證明碳酸锂作用于腫瘤組織中的CD8⁺T細胞，通過轉運MCT1至線粒體膜上，使得瘤體組織間液中的乳酸能夠流向T細胞的線粒體内進行燃燒，激發T細胞抗腫瘤效應，從而顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。這種抗瘤效應，還在人體瘤組織樣本中被證實。通過對臨床病人惡性胸腔積液以及結腸和乳腺癌組織标本分析，發現胸腔積液和腫瘤組織間液中乳酸水平和CD8⁺T細胞的功能呈負相關，而碳酸锂處理，則逆轉腫瘤組織中浸潤性CD8₊T細胞的抑制狀态，恢複其殺腫瘤的本能。

這項研究揭示了碳酸锂啟動CD8⁺T細胞線粒體代謝乳酸的分子機制，具有重要的免疫學理論意義，更為重要的是，其找到了一種全新的腫瘤免疫治療方法，且能夠快速實現臨床轉化，從而增強我國腫瘤免疫治療的全球競争力。

原文鍊接：URL: https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0