12月12日，華中科技大學88858cc永利官网宇興江教授課題組在Advanced Science上發表了題為“Transgelin促進膠質瘤幹細胞的低氧應答反應并通過調控p53的乙酰化水平維持幹細胞的穩定性”（Transgelin promotes glioblastoma stem cell hypoxic responses and maintenance through regulation of p53 acetylation）的研究論文，闡釋了低氧微環境下促癌基因TAGLN如何促進GSC的自我更新以及TAGLN/HDAC2的靶向藥-丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）與天然冰片聯用對荷瘤小鼠生存的影響。

多形性膠質母細胞瘤 (Glioblastoma multiforme, GBM) 是顱内最常見的惡性程度最高的原發性腫瘤，雖然經過治療但5年生存率仍基本不變。随着單細胞測序等技術的應用，越來越多的GBM中異常基因被篩選出來。因此，有必要尋找多形性膠質母細胞瘤的緻病基因、并對其緻病機制及其轉化應用進行深入探讨。

GSC是一群具有無限自我更新能力、不斷增殖潛能、各譜系分化能力和體内腫瘤重建能力的細胞類群，因此GSC是GBM中的治療關鍵。GSC多處于低氧微環境中，低氧不僅可以導緻腫瘤内異質性的産生，也是膠質瘤難治的主要原因之一。了解低氧微環境下維持GSC穩定性的信号轉導途徑對開發新型難治性神經系統腫瘤的藥物至關重要。

2022年，宇興江課題組發現低氧下，受HIF1α調控的關鍵基因-HMGB1可以分泌到GSC的胞外，通過自分泌或旁分泌的方式與GSC膜上的RAGE受體結合，促進ERK的磷酸化入核後激活下遊細胞周期關鍵蛋白，促進了GSC的自我更新。

圖1.低氧下，HMGB1促進GSC自我更新的機制模式圖。

TAGLN (Transgelin) 首次在雞胃平滑肌上發現的一種豐富的22-kDa蛋白(SM22)，是鈣調蛋白家族的成員。越來越多的研究發現TAGLN在腫瘤組織中的表達差異，包括GBM。研究人員主要探索TAGLN在GBM中的表達情況及其與GBM和GSC的病理生物學特征的聯系。研究在低氧環境下，GSC中TAGLN的表達水平及調控機制。在低氧微環境下，研究TAGLN對GSC的功能影響以及作用機制。尋找靶向TAGLN的特異性藥物，并檢驗其在體内和體外的治療效果，為藥物推廣至臨床提供理論基礎。

研究人員發現TAGLN是多形性膠質母細胞瘤發生發展過程中重要的促癌基因并可作為GSC的生物學指示物。低氧可以誘導TAGLN在GSC中特異性高表達。低氧微環境下，TAGLN作為低氧轉錄調節因子調控HIF1α的表達水平。

除此之外，研究人員還發現，低氧下TAGLN可以促進GSC的自我更新，而敲低TAGLN可延長荷瘤小鼠的存活時間。低氧微環境中，TAGLN與HDAC2形成蛋白複合體通過增強p53的去乙酰化水平，促進下遊細胞周期關鍵蛋白的表達，從而促進GSC不斷地自我更新。血腦屏障通透劑-天然冰片聯合TAGLN/HDAC2的特異性抑制劑-VPA治療荷瘤小鼠後可以延長小鼠的存活時間。

綜上所述，這項研究首次發現了低氧下TAGLN在GSC中具有轉錄調節因子的功能，通過與HIF1α相互作用形成低氧轉錄複合體，維持低氧下GSC的穩定性。另外，研究人員詳細闡述了低氧下TAGLN促進低氧下GSC的自我更新的機制。研究人員的中西藥聯合應用的新型給藥方式将為臨床GBM患者提供新的治療方法。

圖2.低氧下，在GSC中高表達的TAGLN促進GSC自我更新及常氧下GSC自我更新被抑制的作用機制模式圖。

華中科技大學博士生李環是這項研究的第一作者，課題組宇興江教授和美國匹茲堡大學Jeremy N. Rich教授為本研究的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、華中科技大學學術前沿青年隊項目以及華中科技大學自主創新基金的支持。