抑郁症是一種常見的心境障礙性疾病，臨床特征表現為持續性心境低落、社交障礙，重度抑郁症患者甚至有自殺傾向。抑郁症在全球的患病率約為5%，2020年新冠疫情的全球大流行更是加劇了抑郁症的發生。目前臨床中用于治療抑郁症的一線抗抑郁藥物主要是5-羟色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，但是該類藥物通常需要3-4周才能起效，并且接近30%的患者存在治療抵抗。氯胺酮（俗稱“K粉”）是近二十年來抑郁症治療領域裡面的重大突破，相比于傳統抗抑郁藥物延遲起效的缺點，氯胺酮在數小時内即可發揮抗抑郁作用，并且對重度抑郁症患者也具有較好的治療作用。但是氯胺酮具有一定成瘾性，限制其在臨床中的廣泛使用。因此，進一步闡明氯胺酮發揮快速抗抑郁作用的分子機制，對于開發新型的抗抑郁藥物具有重要意義。

2023年12月2日，華中科技大學陳建國/王芳團隊在《Nature Cummunications》雜志（IF=16.6）在線發表題為“Enhanced TARP-γ8-PSD-95 coupling in excitatory neurons contributes to the rapid antidepressant-like action of ketamine in male mice”的工作。該研究揭示了AMPA受體輔助亞基家族成員TARP-γ8與PSD-95偶聯在慢性應激誘導小鼠抑郁樣行為以及氯胺酮快速抗抑郁效應中的作用，提出針對TARP-γ8/PSD-95複合體研發促偶聯劑是抗抑郁藥物研發的重要靶點。

TARP-γ8在氯胺酮快速抗抑郁作用中的作用機制模式圖

研究人員綜合利用慢性應激誘導的小鼠抑郁模型、分子生物學、免疫組織熒光、電生理記錄等技術手段，證實腹側海馬腦區TARP-γ8與PSD-95蛋白結合降低參與小鼠抑郁樣行為的發生，氯胺酮通過增加TARP-γ8與PSD-95蛋白結合，增強AMPA受體介導的興奮性突觸傳遞，進而發揮快速抗抑郁作用。TARP-γ8主要表達于海馬腦區，該研究表明針對TARP-γ8/PSD-95複合體研發促偶聯劑有望模拟氯胺酮的快速抗抑郁作用并避免其成瘾性等副作用，為開發新型的快速抗抑郁藥物提供新的理論靶點。

華中科技大學88858cc永利官网藥理學系陳建國教授和王芳教授為該論文的共同通訊作者，薛詩歌博士研究生、何金鋼講師為本論文的共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、長江學者和創新團隊發展計劃等項目資助。

文章鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42780-8