88858cc永利官网藥理學系方超教授課題組聯合藥學院姚廣民教授課題組連續在抗血栓藥物/藥理學研究領域取得進展，成果相繼在線發表在藥理學/藥物化學領域頂級期刊《英國藥理學雜志British Journal of Pharmacology》以及《美國化學會會刊Journal of the American Chemical Society》。

心肌梗死、缺血性卒中以及下肢靜脈栓塞等血栓性疾病嚴重威脅人類健康，是導緻我國居民死亡的頭号病因。目前臨床常用的抗血栓藥物以血小闆或凝血因子為靶點，通過抑制血小闆活化或纖維蛋白生成發揮抗血栓作用。這些傳統藥物在發揮抗栓作用時伴随不同程度出血等不良反應，開發安全高效的抗血栓藥物具有重要意義。方超教授和姚廣民教授聯合團隊采用基于功能和活性的篩選策略，從杜鵑花科藥用植物馬醉木中分離到多個單體化合物，能夠靶向脾酪氨酸激酶（SpleenTyrosineKinase，Syk）以及蛋白質二硫鍵異構酶（Protein Disulfide Isomerase，PDI）等新型的抗栓藥物靶點，并闡明了其抗血栓藥理學作用和機制。

在前一項研究工作中，聯合團隊鑒定到馬醉木來源的二氫查耳酮類化合物馬醉木苷元（Asebogenin）是一種新型的Syk磷酸化抑制劑，發現Asebogenin對膠原激活的血小闆信号通路存在特異性，能顯著抑制糖蛋白GPVI介導的血小闆聚集、粘附和擴展，能抑制膠原相關肽CRP誘導的血小闆活化和胞内鈣信号。定量磷酸化蛋白質組學、激酶譜篩選以及微量熱湧動MST實驗進一步證實了Asebogenin和Syk的直接相互作用及其特異性。體内外實驗表明，Asebogenin通過抑制血小闆和中性粒細胞Syk Tyr525的磷酸化，減少動脈血栓中血小闆聚集和纖維蛋白生成，減少靜脈血栓中性粒細胞募集和胞外誘捕網NETs形成，發揮強大的抗動/靜脈血栓的作用。該部分研究成果以“Asebogenin suppresses thrombus formation via inhibition of Syk phosphorylation”為題在藥理學頂級期刊《英國藥理學雜志》（British Journal of Pharmacology2023,180, 287−307. IF：9.473）上發表。88858cc永利官网李黎博士和徐旭林副教授為該論文的共同第一作者，方超教授和姚廣民教授為論文的共同通訊作者。

後一項的研究工作聚焦蛋白質二硫鍵異構酶PDI這一新型抗栓藥物靶點。方超教授課題組長期圍繞PDI開展研究工作，近期在《英國藥理學雜志》發表綜述總結了該課題組以及領域内針對PDI的研究進展，提出了細胞外PDI參與調控血栓形成可能的分子機制（British Journal of Pharmacology2021，徐旭林副教授第一作者，方超教授通訊作者）。動物實驗和臨床試驗都顯示PDI抑制劑能顯著減少血栓發生但并不增加出血風險。但是，現有的多種PDI抑制劑如蘆丁、異槲皮素等雖然具有一定的抗血栓作用，但存在效率低、特異性差和生物利用度低等缺點。方超教授和姚廣民教授聯合團隊利用LC-MS/MS技術從馬醉木中分離鑒定到多種新型二氫查爾酮化合物單體，能高效抑制PDI活性。其中化合物1和2（Piericones A和B）是納摩爾級别的高效PDI抑制劑，是一類獨特的六氫-10H-呋喃[2′′,3′′:3′,4′]呋喃[2′,3′:3,4]呋喃[2,3-c]吡喃-6(6aH)-酮橋聯雙二氫查爾酮化合物，具有一種前所未有的3,6,10,15-四氧雜四環[7.6.0.0^4,9.0^1,12]十五烷骨架，含有9個連續手性中心。分子對接和分子動力學模拟發現化合物1作用于PDI的b′xa′結構域，從而非競争性抑制PDI活性。進一步的藥理學研究發現，化合物1通過靶向胞外PDI在體外抑制血小闆聚集和内皮細胞介導的纖維蛋白生成，在體内發揮強大的抗血栓作用，但并不增加出血風險和細胞毒性。該部分研究成果以“Piericones A and B as Potent Antithrombotics: Nanomolar Noncompetitive Protein Disulfide Isomerase Inhibitors with an Unexpected Chemical Architecture”為題在藥物化學頂級期刊《美國化學會會刊》（Journal of the American Chemical Society2023，IF: 16.383）在線發表。姚廣民教授團隊鄭貴娟博士後為該論文的第一作者，姚廣民教授和方超教授為該論文的共同通訊作者。

方超教授課題組長期緻力于出凝血疾病和抗血栓藥物研究，采用激光誘導睾提肌微血管血栓以及多熒光活體成像等前沿實驗方法，研究血栓形成的分子機制及相關藥物的藥理學。姚廣民教授課題組長期緻力于新型天然産物的分離、純化以及活性和結構的鑒定。本次合作體現了學科交叉的優勢，聯合團隊的研究工作為開發安全高效、具有優良藥理學特性的抗血栓藥物提供了多種先導化合物，為基于新型靶點的抗栓藥物設計和結構改良提供了重要理論依據，相關研究結果已申報國家發明專利3項。

上述研究工作一部分獲得了方超教授課題組承擔的科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金重大研究計劃培育項目和青年項目、美國血液學會全球研究獎勵項目、湖北省傑出青年基金以及華中科技大學校際聯合研究基金等多項基金的資助。

文章鍊接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12963

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15964