近日，華中科技大學88858cc永利官网生物化學與分子生物學系季維克教授團隊在Journal of Cell Biology發表了最新研究：Tex2 is required for lysosomal functions at TMEM55-dependent ER membrane contact site。研究鑒定了新的内質網-溶酶體膜接觸蛋白Tex2，并解析了功能。從膜接觸角度解析溶酶體功能調控新機制，為理解溶酶體生物學提供了新的觀點，拓展了學科前沿。華中科技大學生物化學與分子生物學系在讀博士生杜元嬌為該論文的第一作者，季維克教授為該論文的通訊作者。

真核細胞生命過程與胞内功能特化的膜性細胞器密切相關。細胞器通過膜結構進行隔離,形成區域化具有獨特功能的結構,從而高效地完成特定的生物學功能。然而,這些細胞器并不是結構和功能層面單獨存在的個體，不同細胞器之間通過囊泡運輸和膜接觸進行頻繁的物質交換和信号傳遞，構成胞内膜功能網絡，執行複雜的生物學功能。膜接觸是指兩個不同細胞器在空間上充分靠近（二者膜間距介于10-40nm），但是沒有發生膜融合。與囊泡運輸相比（囊泡運輸相關工作于2013年獲得了諾貝爾獎），膜接觸的生物學功能更廣泛，更保守，但是在全世界範圍内，膜接觸的研究起步較晚，屬于細胞生物學新領域。同時，由于膜接觸過程十分動态和複雜，目前對其生理、病理功能研究尚處于起步階段，存在較大發展空間，該領域的研究正處在一個高速發展時期，有大量的未知問題亟待解決，是細胞生物學乃至生命科學研究的熱點和最前沿。

膜接觸的核心生物學功能是介導不同細胞器之間膜脂（磷脂和膽固醇）的交換，維持細胞器脂質穩态。脂質主要由内質網合成，然後通過不同方式運送到不同細胞器，因此脂質以高度異質的方式分布在不同的細胞器膜中。隻有少數脂質通過囊泡運輸實現最終的細胞内分布。相反，大部分脂質運輸是由轉脂蛋白介導。轉脂蛋白特異性富集在不同細胞器膜接觸的位點，其結構含有一個負責結合脂質分子的疏水腔，稱為轉脂結構域。轉脂蛋白通過其轉脂結構域從供體細胞器膜上提取脂質分子，通過結合膜外脂質分子，使其跨越親水的胞漿區域，最終傳遞給受體細胞器膜。因此，轉脂蛋白對于細胞内多種涉及細胞器脂質穩态調控的過程維持起關鍵作用。

内質網和内涵體是分泌/内吞途徑中的重要細胞器，二者之間形成廣泛的膜接觸，以高度特異性的方式進行離子、代謝物和脂質的傳遞，維系細胞内脂質和離子穩态。大多數早内涵體和所有晚期内涵體/溶酶體（以下統稱為溶酶體)與管狀内質網形成穩定的膜接觸。季維克組近期的研究表明内質網-溶酶體膜接觸蛋白PDZD8是一個轉脂蛋白，含有高度保守的synaptotagmin-like mitochondrial-lipid-binding domain (SMP)轉脂結構域，其轉脂活性在溶酶體的轉運以及神經元軸突生長中發揮重要作用（Gao et al. J Cell Sci 2021）。

以此為基礎，本研究中季維克組對内質網-溶酶體膜接觸繼續進行深入研究，鑒定了内質網-溶酶體膜接觸的關鍵新因子Testis-expressing protein 2（Tex2）。與PDZD8相似，Tex2含有SMP結構域，是一個潛在轉脂蛋白。William Prinz（NIH）研究組的工作表明，内質網應激誘導酵母Nvj2蛋白 （Tex2的酵母同源蛋白）定位于内質網-高爾基膜接觸位點，并可能通過其脂質轉運活性将内質網中過量累積的神經酰胺（一種鞘磷脂前體）轉運到高爾基，從而使神經酰胺在高爾基體中作為原料合成鞘磷脂，最終減輕神經酰胺過量積累造成的細胞毒性。近期另一項研究提示，線蟲Tex2與PDZD8協作調控内涵體膜PI(4,5)P2的水平，從而調控線蟲胚胎發育。目前，哺乳動物Tex2的定位及其分子機制，以及Tex2的潛在生物學功能仍然未知。

本工作中，通過超高分辨率成像，發現Tex2是内質網膜蛋白，特異性定位于内質網小管。利用質譜，鑒定了磷脂酰肌醇磷酸酶TMEM55是Tex2的特異招募因子。TMEM55定位于晚期内涵體/溶酶體膜，通過其磷酸酶活性結構域将Tex2招募到内質網-溶酶體膜接觸位點。進一步的研究表明，溶酶體的功能，包括其降解功能和細胞自噬，依賴于Tex2。遺傳回補實驗表明，Tex2-TMEM55相互作用以及Tex2的脂質轉運活性對于挽救該表型具有關鍵作用。脂質組學分析表明Tex2缺失顯著影響溶酶體膜脂組成，造成鞘磷脂在溶酶體中堆積。因此，本工作鑒定了一種新型的内質網-溶酶體膜接觸，該新型膜接觸由Tex2-TMEM55相互作用介導，通過調控溶酶體膜脂穩态直接調控溶酶體功能。

自獨立開展研究工作以來，季維克研究組建立了完善的細胞器互作/膜接觸關鍵因子的篩選和鑒定系統，相繼發現了多個膜接觸的關鍵新因子，包括轉内質網-線粒體-脂滴相互作用的關鍵調控因子VPS13D（Wang et al. 2021 Nat Comm; Du et al. 2021 Mol Biol Cell），内質網-溶酶體膜接觸生物發生的關鍵新分子PDZD8 (Gao et al. 2021 J Cell Sci)和Tex2 (Du et al. 2023 J Cell Biol)，内質網間以及内質網-線粒體互作新調控因子CHMP7（Chu et al. 2022 Cell Death & Differ）等，完善了學界對不同類型膜接觸的分子組成和生物學功能的理解。