上皮來源細胞因子，尤其是2型警報素（TSLP、IL-25和IL-33），是引起呼吸道2型炎症反應的關鍵介質。其中，IL-33因其與過敏性哮喘，特别是與兒童哮喘的高度關聯性引起更多的關注。然而，IL-33在不同年齡組過敏性哮喘發生和進展中的作用是否具有差異及其相關機制尚待闡明。

2024年8月12日，華中科技大學88858cc永利官网韓軍豔教授和黃亞非副教授在Cellular & Molecular Immunology雜志發表了題為IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way的文章。該研究表明，IL-33在調控2型輔助性T細胞（type 2 T helper Cell, Th2）應答及其介導的呼吸道過敏性炎症反應中的作用在不同鼠齡小鼠過敏性哮喘模型中存在差異，提示過敏性哮喘的幹預或治療應考慮年齡因素。

應用卵清白蛋白（Ovalbumin, OVA）誘導的新生鼠和成年鼠過敏性哮喘模型，作者發現IL-33在新生鼠肺組織穩态和炎症狀态下都是最重要的2型“警報素”。進而應用IL-33缺陷鼠及其受體（ST2）缺陷鼠構建OVA模型，發現缺失IL-33/ST2信号通路具有明顯年齡依賴性效應：可顯著抑制新生鼠過敏性哮喘的發生，但對成年鼠的過敏性哮喘僅部分降低。

為厘清産生上述差異的原因，作者通過比較IL-33/ST2信号通路缺失後呼吸道2型免疫應答（包括ILC2應答和Th2應答）的變化，發現IL-33在調控Th2應答中存在年齡差異，僅新生鼠模型中的Th2應答依賴IL-33/ST2信号通路。

過敏性哮喘中Th2細胞應答的發生與發展分為緻敏期和激發期，在OVA模型中，作者利用CD45.1基因型小鼠、OTII轉基因小鼠以及細胞過繼轉移等工具鼠和手段，發現IL-33主要在過敏原激發期發揮其對新生鼠Th2細胞應答的關鍵調控作用。

為進一步探明Th2細胞應答存在年齡差異的原因，作者發現IL-33/ST2信号通路缺失以年齡依賴性方式影響肺組織中多種細胞因子和趨化因子（如CCL20、GM-CSF，IL-25以及TSLP等）的産生和釋放。

在成年鼠模型中，缺失IL-33/ST2信号通路可引起另外兩種警報素IL-25和TSLP的進一步升高，作者猜測這可能“代償”了IL-33信号通路缺失的影響。繼而在成年鼠模型中運用IL-25和/或TSLP中和抗體阻斷相應的信号通路，最終驗證了該猜測，并發現TSLP是該“代償”作用的關鍵因子，後者可能通過促進新生鼠模型呼吸道中DC亞群（cDC2和moDC）的募集和活化，進而誘導成生鼠模型肺組織中Th2細胞應答及其介導的過敏性炎症反應。

在新生鼠模型中，缺失IL-33/ST2信号通路并未引起IL-25和TSLP的 進一步升高。為闡明新生鼠模型中IL-33調控呼吸道過敏性炎症反應的可能機制，作者發現肺γδT17細胞在缺失IL-33信号通路的新生鼠模型肺組織中顯著增加；進一步，作者在新生鼠模型中運用細胞清除抗體、過繼轉移及抗體阻斷等實驗，揭示了肺γδT17細胞在調控呼吸道2型警報素、CCL20及GM-CSF等因子表達中的關鍵作用，而幹預γδT17及其來源的IL-17A可恢複IL-33缺失新生鼠模型中的呼吸道過敏性炎症反應，從而明确了IL-33信号通路缺失後，新生鼠模型肺組織中上調的γδT17細胞是抑制過敏性炎症反應的重要因素。

綜上，該研究揭示了IL-33信号通路調控過敏性哮喘的年齡依賴性作用及其機制，并提示在針對過敏性哮喘的抗警報素治療中，年齡是需要考慮的重要因素。IL-33可能是針對兒童哮喘治療幹預的關鍵靶點。

華中科技大學同濟88858cc永利官网韓軍豔教授、黃亞非副教授為論文通訊作者，課題組博士生劉航宇、博士後吳敏為第一作者，免疫學系鄭芳教授也參與了這項研究。

原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41423-024-01205-2