2024年3月2日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网黃亞非副教授和同濟醫院汪輝教授在2023年9月于Journal of Translational Medicine發表論文、建立了高成瘤率宮頸癌人源腫瘤異種移植模型并評估傳統和新型治療策略後（https://zhuanlan.zhihu.com/p/660468348）又有最新的合作成果：在Cancer Letters發表題為“DHCR7 promotes lymph node metastasis in cervical cancer through cholesterol reprogramming-mediated activation of the KANK4/PI3K/AKT axis and VEGF-C secretion”的研究論文，揭示了DHCR7通過膽固醇代謝重編程介導KANK4/PI3K/AKT軸和VEGF-C分泌的激活，從而促進了宮頸癌淋巴結轉移的分子機制。這項研究強調了膽固醇代謝在宮頸癌發展中的重要作用，為理解宮頸癌的轉移機制提供了新的視角，并可能為宮頸癌的治療和預防提供新的靶點。

盡管宮頸癌 (cervical cancer, CC) 篩查和人乳頭瘤病毒 (human papilloma virus, HPV) 疫苗已經有了應用，但CC仍是全球婦女死亡的主要原因之一，且有淋巴結轉移的患者預後更差。然而，CC中淋巴結轉移的分子機制尚不清楚，仍缺乏較好的臨床治療手段，迫切需要找到有效的治療靶點。

随着人們對腫瘤研究的深入，多項報道表明腫瘤細胞的代謝改變是惡性腫瘤的标志之一。脂代謝被認為在癌症轉移中發揮了重要的作用。癌細胞通過脂類代謝的激活來加速腫瘤的惡性進展。作為脂類的一種，膽固醇在人體中維持多個系統的正常機能，既參與細胞膜和神經纖維的組成，又是類固醇激素合成的原料，但其含量并非越多越好，過量的膽固醇對人體可能是有害的。DHCR7是一種催化7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）合成膽固醇的酶，參與膽固醇合成的最後一步。研究發現，抑制DHCR7可以通過提高幹擾素β的水平抵抗病毒感染。更重要的是，DHCR7被發現與乳腺癌和胃癌的發生直接相關。然而，DHCR7在CC中發揮的作用仍有待研究。

在本研究中，基于TCGA數據庫中CESC患者的基因表達數據集，綜合代謝通路評分、患者預後及臨床信息，篩選出與CC患者預後和淋巴結轉移相關的代謝分子DHCR7。體内外實驗發現DHCR7促進CC細胞的遷移侵襲能力以及淋巴管形成，從而促進淋巴結轉移。機制研究發現DHCR7通過膽固醇代謝重編程和脂筏重塑一方面影響了KANK4的表達水平，激活了PI3K/AKT信号通路，從而促進CC細胞的侵襲遷移；另一方面促進了VEGF-C的分泌，誘導淋巴管的生成，從而促進了淋巴結轉移。DHCR7的抑制劑AY9944和他莫昔芬（tamoxifen，TAM）能顯著抑制CC細胞的侵襲和淋巴管生成。

圖1 DHCR7在體内促進淋巴結轉移

圖2 DHCR7以膽固醇代謝依賴的方式調節KANK4/PI3K/AKT軸及VEGF-C的分泌

圖3 DHCR7通過脂筏重塑調節了KANK4的表達及VEGF-C的分泌

圖4 AY9944和TAM抑制HeLa細胞遷移侵襲

圖5 研究機制圖

我校同濟醫院婦産科學碩士梅馨予和博士熊勁風為共同一作，我校同濟醫院汪輝教授和88858cc永利官网黃亞非副教授為共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金重點項目、浙江省衛生健康重大科技計劃重大項目、浙江省“尖兵”“領雁”研發攻關計劃項目以及湖北省自然科學基金基金等項目的資助。

論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216609