5月23日，華中科技大學88858cc永利官网生物化學與分子生物學系、華中科技大學細胞架構研究中心丁彬彬教授課題組在 EMBO Journal 發表了題為“Coronaviral ORF6 protein mediates inter-organelle contacts and modulates host cell lipid flux for virus production”（冠狀病毒ORF6蛋白介導細胞器互作并重塑宿主細胞脂質通量從而利于病毒複制）的研究論文，揭示冠狀病毒ORF6蛋白定位脂滴，促進脂滴細胞器互作，調控脂質代謝的新機制。

脂滴是分布在細胞質和細胞核中的單層膜細胞器，用于存儲脂質，保護細胞免受過量遊離脂肪酸和固醇對細胞膜組成、信号傳導和代謝穩态的影響。脂滴功能紊亂與多種代謝性疾病有關，包括肥胖、糖尿病和脂肪肝等。脂滴是高度動态的細胞器，在細胞中可與其他細胞器互作，發揮相應的作用。比如脂滴和内質網互作，促使新生脂滴的生成；脂滴與線粒體互作，介導脂滴脂解釋放的脂肪酸可通過互作位點進入線粒體，進行β氧化并産生能量。

最新的研究發現，脂滴可以作為病毒複制和組裝的平台，也可作為病毒複制的脂質和能量來源。比如腸道病毒可主動吸收外界脂肪酸，并将脂肪酸合成中性脂質暫時儲存在脂滴中，再根據自身需要将甘油三酯分解成遊離脂肪酸，以合成病毒複制所需的脂類，為病毒複制區室的建立提供脂質來源。冠狀病毒是典型的細胞質複制病毒，這就決定了其必須在細胞質中重新建立自身的複制和代謝調控中心。已有的研究表明冠狀病毒如SARS-CoV-2感染增強脂質合成關鍵酶的表達，并導緻脂滴數目的增加；而抑制脂肪酸合成酶可顯著降低病毒的複制。這些研究表明脂質代謝重編程和脂滴的形成在冠狀病毒複制中可能發揮重要作用。然而，關于冠狀病毒如何調控脂質流向，以産生能量并用于病毒複制的分子機制仍然不清楚。

在本研究中，丁彬彬教授團隊發現冠狀病毒輔助因子ORF6蛋白具有明顯的脂滴定位，通過分析序列和構建各種功能域缺失突變和關鍵氨基酸位點突變，發現ORF6脂滴定位由其雙親螺旋介導。免疫金電鏡結果顯示ORF6在線粒體-脂滴和内質網-脂滴接觸位點富集，暗示ORF6在脂滴的合成和降解中發揮作用。作者通過多種檢測手段，發現ORF6在脂質代謝調控中具有重要作用，并對其相關機制進行了研究。一方面，ORF6與脂質合成酶DGAT1/2相互作用，促進脂質合成；并與内質網定位蛋白BAP31和USE1相互作用，介導内質網-脂滴互作。另一方面，ORF6與脂解酶ATGL相互作用，破壞ATGL與其負調控因子UBXD8和Plin2相互作用，促進脂解；并與線粒體外膜SAM複合物（MTX1/MTX2/SAMM50）相互作用，介導線粒體-脂滴互作。ORF6通過增強脂滴合成和降解，促使更多的脂肪酸進入線粒體進行β氧化産生ATP，為病毒複制提供能量。

模式圖：ORF6蛋白定位脂滴，介導脂滴與内質網、脂滴與線粒體互作，促進脂滴合成和降解

本研究揭示了冠狀病毒如何通過調控脂滴與内質網和線粒體互作，促進脂滴合成和脂解，重塑脂質流向，以滿足後續病毒複制的能量需求的新機制，為開發抗病毒藥物和多肽提供理論基礎和潛在靶點。

88858cc永利官网博士研究生樂夢真，湖北省疾病預防控制中心蔡昆團隊胡兵博士和藥學院李佳佳為本文共同第一作者，丁彬彬教授為論文通訊作者。該研究得到病毒學國家重點實驗室開放課題、國家自然科學基金重大研究計劃“細胞器互作網絡及其功能研究”培育項目和國家自然科學基金聯合基金重點支持項目的資助。

論文鍊接：https://doi.org/10.15252/embj.2022112542