2023年4月10日華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网病理生理學系朱鈴強教授在國際著名雜志Molecular Psychiatry雜志上發表綜述文章闡述了反應性星形膠質細胞在不同疾病中的作用機制，其分子特征的多樣性決定其在不同疾病進程中發揮“雙刃劍”作用。

（一）星形膠質細胞的生理功能

星形膠質細胞在維持突觸功能、鉀離子緩沖作用、血腦屏障的形成和功能維持和神經元代謝等過程中發揮重要作用。具體來說：1.星形膠質細胞通過自身表達的谷氨酸轉運蛋白回收突觸間隙的谷氨酸，或通過釋放谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA)、ATP等直接調控突觸功能。2.星形膠質細胞富集表達内向整流鉀通道，參與清除細胞外過量鉀離子，調節膜電位，維持神經元興奮性。3.星形膠質細胞終足結構是組成血腦屏障的重要單位，調控血流，促進大腦廢物的排出。4.星形膠質細胞從外周循環中吸收葡萄糖，将其轉化為乳酸鹽作為糖酵解的産物或作為糖原儲存，為神經元提供能量。

（二）AD常見的星形細胞相關發病機制

AD的特征是細胞内神經纖維纏結(NFTs)和細胞外Aβ斑塊在大腦中的聚集。NFTs主要是由過度磷酸化的Tau形成的，Aβ斑塊主要由β-或γ-分泌酶裂解澱粉樣前體蛋白(APP)産生的。其常見分子機制：

1.在AD發生進程中星形膠質細胞存在代謝功能障礙，表現為葡萄糖攝取減少，乳酸生成減少，谷氨酸轉運蛋白EAAT1 和EAAT2表達降低，最終導緻細胞外谷氨酸積累、出現興奮性毒性，引起神經元死亡。

2.在AD發生進程中炎症因子TGF-β，TNF，IL-1β，IL-6和IFN-γ可激活星形膠質細胞，并上調IFITM3的表達，激活γ分泌酶，促進Aβ積累。Aβ激活星形細胞鈣離子信号，促進GABA釋放，導緻突觸功能障礙。

3.在AD中線粒體是最易受影響的細胞器。線粒體中異常積聚的tau和Aβ斑塊阻斷電子傳遞鍊(ETC)和氧化磷酸化，導緻線粒體膜的破壞并引發細胞凋亡。

4.星形膠質細胞來源的APOE、BACE1、Serpina3n蛋白在AD疾病中表達上調，促進Aβ斑塊的産生，而Cathepsin B蛋白（CTSB)表達上調促進Aβ斑塊的降解。

圖1：AD常見的星形細胞相關發病機制

（三）PD中星形細胞相關發病機制

帕金森病(PD)的病理特征是黑質緻密區多巴胺能神經元和路易小體形成。PD患者和動物模型中黑質緻密區補體蛋白C3陽性的神經毒性星形膠質細胞數量增多，胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑可阻斷這些毒性星形膠質細胞的增殖，減少多巴胺能神經元丢失，改善運動功能。錯誤折疊α-突觸核蛋白從神經元軸突末端擴散，轉移到星形膠質細胞胞質中，促進産生IFN-γ和TNF-α等炎症因子，進而激活星形膠質細胞。

（四）HD中星形細胞相關發病機制

亨廷頓症(HD)是一種由亨廷頓蛋白（HTT）基因突變引起的進行性神經退行性疾病。錯誤折疊的mHTT聚集在紋狀體和皮層，導緻HD患者神經退行性變和運動障礙。HD中星形細胞相關發病機制為：1.星形膠質細胞HTT蛋白異常聚集後阻斷轉錄因子SP1與谷氨酸轉運蛋白EAAT2啟動子的結合，進而抑制EAAT2表達，導緻谷氨酸重攝取障礙。2.HD疾病進程中紋狀體星形膠質細胞經曆代謝重編程：經曆低葡萄糖環境刺激，導緻氧化脂質體和ROS的積累，最終産生神經毒性。3.HD疾病進程中星形膠質細胞内向整流鉀通道Kir4.1表達下降，無法清除胞外鉀離子，引起神經元毒性。

（五）MS中星形細胞相關發病機制

多發性硬化症（MS）以脫髓鞘和中樞神經系統軸突損傷為特征。在MS早期，血腦屏障出現紊亂，外周免疫細胞浸潤到大腦中，激活星形膠質細胞。這些激活的星形膠質細胞進一步通過釋放趨化因子促進白細胞浸潤大腦實質。然而，反應性星形膠質細胞在MS中表現出雙重作用:急性EAE B6小鼠模型中反應性星形膠質細胞的缺失加重了神經炎症，而在慢性EAE小鼠模型清除反應性星形膠質細胞可減弱神經炎症反應。

（六）神經退行性疾病中星形膠質細胞轉錄組學特征

通過整理分析已發表的AD、PD和MS的單細胞細胞數據後，鑒定出6種星形膠質細胞亞群，Astro 0、1、2、3、4和5，其中PD和AD中Astro 2細胞亞群數量比值均較高，PD和MS中Astro 0細胞亞群數量比值均較高，這就表明在不同疾病中存在類似的星形膠質細胞轉錄水平變化。Astro 3細胞亞群表達促進Aβ斑塊沉積的APP蛋白和促進Aβ斑塊降解的蛋白CTSB。Astro 4細胞亞群表達促炎作用的MAFG蛋白，也高表達嘌呤能受體P2RX7，調控突觸功能。Astro 5細胞亞群表達可誘導T細胞凋亡的LAMP1。

圖2：神經退行性疾病中星形膠質細胞亞群