華中科技大學88858cc永利官网生物化學與分子生物學系、華中科技大學細胞架構研究中心丁彬彬教授課題組于2023年3月10号在Cell Reports在線發表了題為“Coronavirus Subverts ER-phagy by Hijacking FAM134B and ATL3 into p62 Condensates to Facilitate Viral Replication”的研究論文，揭示冠狀病毒輔助蛋白ORF8通過相分離抑制内質網自噬，促進病毒複制的新機制。

内質網是細胞中分布最廣的動态多形性細胞器，橫跨整個細胞質，其功能是幫助蛋白折疊、合成分泌蛋白、脂質，促進藥物代謝、鈣信号傳導和細胞器互作。内質網自噬（ER-phagy）是自噬體選擇性的将内質網包裹，利用溶酶體将其降解的一種細胞應激反應。已有的研究發現内質網自噬可通過内質網定位的受體FAM134B，RTN3L，CCPG1，SEC62，TEX264和ATL3與自噬标記蛋白LC3結合，介導自噬體對片狀或管狀内質網的識别和包裹。黃病毒（登革病毒、寨卡病毒等）利用其編碼的蛋白酶降解受體FAM134B從而抑制内質網自噬。冠狀病毒可重塑内質網膜系統形成病毒雙層膜複制細胞器（DMVs，double membrane vesicles）。但是關于内質網自噬在冠狀病毒DMVs形成中是否發揮作用尚不清楚。

自噬蛋白p62在細胞中存在兩種狀态：一種是作為自噬配體介導選擇性自噬，另一種是與泛素結合形成相分離。然而目前對于p62相分離的功能研究不是很多，p62相分離與内質網自噬是否有關還不清楚。

在本研究中，丁彬彬教授團隊發現冠狀病毒輔助蛋白ORF8具有相分離特性，通過分析ORF8免疫共沉澱/蛋白質譜結果，發現ORF8與自噬蛋白p62相互作用并形成相分離；ORF8與内質網自噬受體FAM134和ATL3相互作用，将受體劫持進ORF8/p62相分離中，從而阻止内質網自噬的發生，确保病毒可以重塑内質網形成DMVs，利于病毒複制；進一步的研究發現ORF8通過二聚體的形式與FAM134B和ATL3相互作用，但是其二聚對于與p62形成相分離是非必須。

模式圖：ORF8與p62形成相分離，劫持FAM134B和ATL3，抑制内質網自噬。

本研究将p62相分離與内質網自噬首次聯系起來，揭示了病毒如何利用相分離劫持内質網自噬受體，從而驅動病毒複制的全新機制，為後續更深入的探索p62相分離和内質網自噬在病毒感染中的作用及研究開發抗病毒藥物提供理論基礎和潛在靶點。

88858cc永利官网博士研究生譚萱、湖北疾病預防控制中心蔡昆和藥學院李佳佳為本文共同第一作者，丁彬彬教授和武漢大學生命科學院覃雅麗教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金重大研究計劃“細胞器互作網絡及其功能研究”培育項目和國家自然科學基金聯合基金重點支持項目的資助。