通過篩查哺乳動物細胞核内蛋白質修飾圖譜，華中科技大學88858cc永利官网、細胞架構研究中心王玉剛教授團隊和山東大學劉珂教授團隊合作研究發現酪氨酸硫酸化修飾是組蛋白翻譯後修飾的新類型，于2023年2月20日在 Nature Chemical Biology 發表題為Histone tyrosine sulfation by SULT1B1 regulates H4R3me2a and gene transcription的研究論文。該研究揭示了硫酸轉移酶SULT1B1用PAPS為底物直接催化組蛋白H3Y99位點的硫酸化修飾（H3Y99sulf），闡明了H3Y99sulf通過招募PRMT1并調控組蛋白H4R3me2a和基因轉錄的功能機制。該工作既是組蛋白翻譯後修飾類型的新發現，也是蛋白質硫酸化修飾研究領域的新拓展。

組蛋白（Histone）是染色質的主要蛋白質組分，作為DNA纏繞的骨架，與DNA共同組成核小體結構，并在遺傳信息表達等染色質相關的生物學過程中發揮重要作用。正常生理條件下，組蛋白翻譯後修飾（Post-Translational Modification, PTM）是核小體結構和功能的重要調節機制，在基因表達、DNA複制、DNA損傷修複和染色質結構調節等過程中起重要作用。病理生理條件下，組蛋白翻譯後修飾的失調與癌症等人類重大疾病的發生與發展過程密切相關。蛋白翻譯後修飾的相關研究既是生命過程調控規律的重要探索，也是重大人類疾病防治新策略的重要理論基礎。

團隊首先用高分辨蛋白質質譜分析純化的細胞核提取物，發現組蛋白H3第99位酪氨酸殘基附近肽段有兩種分子量偏移。它們序列相同且荷質比相近，但液相色譜保留時間和二級質譜存在明顯差異的水解肽段。通過數據庫比對确定其中一條多肽來源于組蛋白H3Y99磷酸化修飾，另外一條多肽疑似來源于組蛋白H3Y99硫酸化修飾（H3Y99sulf）。通過與化學合成的H3Y99sul标準多肽進行分析比對，團隊驗證了Ysulf是尚未被報道的新型組蛋白修飾類型。通過定制的修飾位點特異的抗體，該團隊進一步證明了H3Y99sulf是在多種真核細胞中染色質啟動子區域廣泛存在于的組蛋白修飾标簽（histone mark）。通過篩選，細胞質硫基轉移酶家族（SULTs）成員SULT1B1被确定為H3Y99sulf的主要調控蛋白：SULT1B1在細胞質内直接用PAPS為底物催化新生組蛋白H3單體的H3Y99sulf修飾。被H3Y99sulf修飾的新生組蛋白H3在分子伴侶的幫助下與組蛋白H4形成異源二聚體，進入細胞核，在轉錄活躍區域被包裝入染色質核小體。

組蛋白H3Y99位點被包埋在核小體八聚體内部。H3Y99sulf修飾的組蛋白H3被組裝在轉錄活躍區域的核小體，該區域大量的核小體由于基因轉錄的需要而處于六聚體、四聚體、半核小體等亞結構狀态，以便RNA聚合酶沿着基因組DNA滑動并讀取遺傳信息。基于如上結構基礎，H3Y99sulf被暴露于上述核小體亞結構的表面，可通過招募功能性識别因子而發揮下遊功能。本團隊通過篩選發現蛋白質精氨酸甲基轉移酶（Protein Arginine Methyltransferase 1, PRMT1）是H3Y99sulf修飾的特異性識别蛋白。PRMT1通過其第218位天冬氨酸殘基（Asn-218）至225位絲氨酸殘基(Ser -225)之間的無規則卷曲結構識别并結合核小體亞結構表面的H3Y99sulf修飾标簽（圖1），以此被招募到細胞内染色質轉錄活躍區域，調控該區域組蛋白H4第3位精氨酸殘基的不對稱雙甲基化修飾（Histone H4 arginine-3 asymmetry di-methylation, H4R3me2a），激活下遊基因的轉錄，執行H3Y99sulf調控基因轉錄的功能（圖2）。

該研究率先發現了酪氨酸硫酸化修飾是一種新型組蛋白修飾類型，鑒定了催化組蛋白H3Y99sulf的轉移酶SULT1B1并闡明了修飾機制，發現了H3Y99sulf通過招募PRMT1而調控下遊H4R3me2a修飾的功能機制，描繪了H3Y99sulf在染色質上的分布規律，闡明了H3Y99sulf調控基因表達和重要細胞信号通路的生理功能。工作拓展了真核生物組蛋白修飾圖譜，進一步豐富了不同組蛋白修飾類型之間通過互作調控遺傳信息表達的功能網絡，為研究細胞核内其它蛋白質的硫酸化修飾提供了重要參考。

論文第一完成單位為華中科技大學88858cc永利官网，博士研究生餘維星、周潤心為共同第一作者，王玉剛教授、劉珂教授為共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學基金面上項目、重大研究計劃（培育項目）等項目的資助。