2023年1月20日，Signal Transduction and Targeted Therapy雜志在線發表88858cc永利官网黃波教授團隊最新研究論文“Chemo-drugs in cell microparticles reset antitumor activity of macrophages by activating lysosomal P450 and nuclear hnRNPA2B1”，揭示載藥囊泡将癌性胸水中促腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞逆轉為抗腫瘤M1型巨噬細胞，更進一步闡釋載藥囊泡作為新型抗腫瘤免疫治療技術的基本原理。

囊泡（Microparticles）是細胞骨架發生改變，由細胞膜包裹細胞内容物以“出芽”的方式釋放到細胞外、大小介于100~1000納米的亞細胞結構。利用囊泡的載體特征，黃波研究團隊10年前即自主成功研發出“載藥囊泡治療腫瘤技術”，現已在湖北、河南、安徽、山東、天津等多省市獲批臨床應用，治療癌性胸腹水和肝門外梗阻性膽管癌。該技術對于臨床非常棘手的惡性積液具有奇特效果，不僅能夠有效的殺傷耐藥性的腫瘤種子細胞，而且還可以激活抗腫瘤巨噬細胞并招募大量中性粒細胞，最終使得癌性積液，特别是惡性胸水能夠得到控制。盡管如此，該過程中載藥囊泡激活抗腫瘤巨噬細胞這一關鍵事件，其背後機制尚未解析。

惡性積液中通常出現巨噬細胞聚積，其表現為促腫瘤M2型。在這項研究中，研究團隊發現載藥囊泡可将促腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞逆轉為抗腫瘤M1型巨噬細胞并伴随IFN-β釋放。機制上，載藥囊泡被巨噬細胞攝取進入溶酶體，激活溶酶體内P450單加氧酶系統，産生超氧陰離子，後者進一步激活NOX2氧化系統，放大ROS産生，導緻溶酶體pH升高。升高的pH不但觸發溶酶體内Ca²⁺釋放，促進轉錄因子TFEB入核，上調M1型相關炎性基因的表達，而且通過募集馬達蛋白Dynein，驅動溶酶體沿微管向細胞核移動，進而将藥物分子遞送至細胞核内以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激發IFN-β生成信号。這一關鍵機制的闡明，對于載藥囊泡治療臨床惡性胸腹水具有重要意義，且為載藥囊泡和PD-1抗體的聯合治療提供了理論基礎。

本研究工作得到了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目、細胞生态系統創新基金海河實驗室項目的支持。Signal Transduction and Targeted Therapy雜志最新影響因子為38.104，免疫學系位珂珂博士後和病理學系張華鋒副教授為本論文的共同第一作者，黃波教授和免疫學系馬婧薇副教授為該文共同通訊作者。

相關論文信息（DOI）：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01212-7#Sec2