腫瘤靶向治療和免疫治療在臨床上取得了重大進展，但患者常對臨床各種治療方法産生抵抗。腎癌患者中大多存在着mTOR通路的異常活化和mTOR通路相關基因突變，針對mTOR的靶向抑制劑被FDA審批通過用于治療預後不佳的腎細胞癌。但治療效果并不理想，且患者大多發展成對mTOR靶向治療的抵抗。

近日，楊想平教授團隊在腫瘤領域國際知名雜志《Clinical Cancer Research》在線刊發了腎癌靶向治療抵抗機制新成果：TFEB mediates immune evasion and resistance to mTOR inhibition of renal cell carcinoma via induction of PD-L1。該研究發現，mTOR靶向抑制劑在治療腎透明細胞癌過程中能激活轉錄因子TFEB，後者能誘導腫瘤細胞PD-L1表達從而抑制CD8⁺細胞的殺傷功能。靶向mTOR同時聯合PD-L1抗體在小鼠模型中能顯著增強對腎癌治療效果。該研究為臨床聯合運用mTOR抑制劑和PD-L1抗體治療治愈腎癌患者提供了實驗依據和理論基礎。

楊想平教授團隊在體外細胞和臨床腎透明細胞癌組織中發現，腎癌細胞TFEB可正向調節免疫檢查點PD-L1水平，且與臨床腎透明細胞癌患者的腫瘤分級和分期呈正相關。mTOR抑制劑處理腎癌細胞系或人原代腎癌細胞，均能顯著上調腎癌細胞TFEB和PD-L1水平，在腎癌細胞中敲低TFEB水平可顯著阻斷mTOR抑制劑對PD-L1的上調作用，說明mTOR抑制劑可通過活化TFEB促進PD-L1表達。在小鼠皮下植瘤模型中，高表達TFEB的腎癌細胞表面PD-L1水平上調，進而抑制CD8⁺T細胞殺傷功能相關分子CD107a，Granzyme B, IL-2和TNF-α表達，實現腫瘤免疫逃逸以促進腫瘤生長。在動物模型中，mTOR抑制劑和anti-PD-L1聯合治療能明顯增強CD8⁺T淋巴細胞的殺傷功能，抑制腫瘤組織生長。

88858cc永利官网免疫學系2017級博士研究生張猜和88858cc永利官网病理系段亞琦副教授為該文共同第一作者，楊想平教授為通訊作者，該研究受到國家自然科學基金多項面上項目和人才項目資助，并得到協和醫院泌尿外科李兵教授團隊和同濟醫院病理科王國平教授大力支持。該課題組最近在mTOR信号調節、腫瘤免疫微環境及免疫細胞功能調節一系列成果相繼發表在JCI, Autophagy, Oncogene以及Protein &Cell等雜志。

全文鍊接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/08/03/1078-0432.CCR-19-0733