12月23日，國際知名雜志《自然—細胞生物學》（Nature Cell Biology）在線發表了我校88858cc永利官网黃波教授課題組最新研究論文“Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T cell memory development”。研究發現，記憶性T細胞的酮體代謝處于活躍狀态，其代謝主要産物β-羟基丁酸作為一種表觀遺傳調控因子在記憶性T細胞的發育、維持和長期存活中發揮重要作用。

   糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝細胞和肌細胞中，用于維持機體血液中葡萄糖濃度的穩定。在葡萄糖水平低下或能量缺乏時，通過細胞分解糖原補充葡萄糖，而在能量充分時，葡萄糖則用于合成糖原而被儲存。長期以來，糖原僅被認為作為葡萄糖的儲存分子，而參與能量代謝。黃波教授團隊先前的研究卻發現，記憶性T細胞通過糖原代謝調節記憶的形成和維持。記憶性T細胞非常高地表達糖異生途徑的關鍵限速酶胞漿型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1），其催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向進行，但生成的6-磷酸葡萄糖并不轉變為葡萄糖，而是轉向糖原的合成。合成的糖原經分解，又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此時的6-磷酸葡萄糖則進入磷酸戊糖途徑，産生還原型NADPH，維持高水平的還原性谷胱甘肽，及時清除細胞内的自由基，從而維持記憶性T 細胞的長期存活。

   上述研究結果已于2018年發表在《自然—細胞生物學》雜志。 上述研究對記憶性T細胞代謝模式進行了闡明，但啟動整個記憶代謝的關鍵酶PCK1在記憶性T細胞中被上調表達的機制卻依然不清楚。在本研究中，研究團隊發現，記憶性T細胞線粒體中脂肪酸的β-氧化（Fatty acid beta-oxidation，FAO）代謝産物乙酰輔酶A（acetyl-CoA）能夠進入酮體代謝，通過表觀遺傳修飾上調PCK1的表達。

   酮體是機體在長期饑餓狀态下或疾病狀态下如肝功能衰竭時的能量分子。一般認為，肝細胞表達酮體生成的相關酶類，但不表達酮體裂解的酶，從而有效地将合成的酮體輸出，供肝外組織利用。三羧酸循環是細胞供能的基本途徑，草酰乙酸和乙酰輔酶A聚合成檸檬酸是其起始步驟。本研究發現， CD8+ 記憶性T細胞，由于草酰乙酸大量消耗流向糖異生方向，導緻乙酰輔酶A在線粒體内聚集，進而流向酮體的生成，包括其主要成分β-羟基丁酸的生成。通過高精度質譜和ChIP-seq測序發現，β-羟基丁酸作為表觀遺傳因子能夠修飾組蛋白H3K9，使其β-羟基丁酰化，進而上調基因FoxO1和PGC1α的表達。FoxO1和PGC-1α作為共轉錄因子協同上調PCK1的表達，進而驅動糖異生和糖原代謝途徑，以維持記憶性T細胞的長期存活。    

   記憶是免疫系統最根本的特征，弄清楚免疫記憶形成的機理，不僅使我們能夠更好地理解免疫系統的工作原理，而且對于當前的免疫治療和疫苗研發均具有重要指導意義。依據記憶性T細胞獨特的代謝模式，通過調節酮體代謝、糖異生或糖原代謝，有望發現潛在靶标，發展新型免疫治療方法和疫苗。值得注意的是，記憶性T細胞這種代謝行為打破了我們對于糖原代謝的傳統認識：糖原的合成和分解被認為是兩個相互拮抗的過程，不能夠同時發生。但是，通過對記憶性T細胞糖原代謝方式的研究，表明在特定細胞中糖原的合成和分解是可以同時進行的。   

  88858cc永利官网博士後張華鋒，生物化學與分子生物學系唐科副教授和免疫學系馬婧薇副教授為論文共同第一作者。黃波教授為論文通訊作者，華中科技大學為論文第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程基金的資助。

         圖：記憶性T細胞中酮體代謝調節PCK1的表達。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0440-0

                                          （通訊員 黃羽晗）