今年8月13日我校88858cc永利官网基礎醫學國家級實驗教學示範中心本科生黃昊鳴、胡典、陳卓同學在1區Top期刊Journal of Nanobiotechnology（IF：10.435）上在線發表Research Article:《Immunotherapy for Type 1 Diabetes Mellitus by Adjuvant-freeSchistosoma japonicum-egg Tip-loaded Asymmetric Microneedle Patch (STAMP)》。該研究是在病原生物學系王婷副教授和藥理學系陳偉教授指導下完成的，同時，該研究還獲得了2022年本科生學術年會暨第八屆全國大學生基礎醫學創新研究及實驗設計論壇校賽一等獎和優秀壁報獎。該項目屬醫工交叉領域内研究，其成果不僅以基于微針的工程手段為寄生蟲産品的臨床免疫治療打開了一個新的窗口，并可能在不久的将來用于其他自身免疫性疾病的防治。

糖尿病是最常見的内分泌和代謝性疾病之一，目前患病人數約5.37億人，到2030年這一數字可能增加到6.43億（占全球人口的11.3%）。其中，1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1MD）又名胰島素依賴型糖尿病或青少年糖尿病，是一種由Ｔ淋巴細胞介導的以免疫性胰島炎和選擇性胰島β細胞損傷為特征的自身免疫性疾病（Auto Immune Disease，AID），主要影響兒童和青少年（2021年有120萬例），約占所有兒童糖尿病類型的90%。

目前，胰島素替代療法是T1DM治療的主要方案。然而，由于T1DM患者需終生注射胰島素、年輕患者依從性差、長期血糖監測、反複求醫等諸多不便，給患者及其家屬的生活、經濟、情感帶來了嚴重的負擔。雖然臨床研究中針對T1DM應用了多種免疫療法，如免疫抑制劑、免疫調節劑、誘導免疫耐受、靶向基因免疫幹預等，但目前很少有藥物能完全阻止或逆轉1型糖尿病的進展，同時其安全性、高價格、倫理問題和長期療效仍存在争議。

以往流行病學證據表明，蠕蟲感染與自身免疫性或過敏性疾病之間存在負相關。一個典型的證據顯示暴露于寄生蟲的工業化社會中T1DM發病率的顯著減少，由此提出“衛生假說”，衛生條件的改善和兒童很少接觸感染是自身免疫疾病增加的主要誘因。同時，大量實驗研究也證明蠕蟲感染或注射蠕蟲抗原在相當長的一段時間内可以預防或減弱T1DM的發生和發展。課題組先前研究證實：日本血吸蟲感染宿主存在一種自發性免疫調節現象，在感染初期以成蟲抗原誘導的Th1反應為主，當成蟲産卵後，随着蟲卵的成熟，逐漸偏離為Th2細胞介導的優勢應答。正常情況下Th1/Th2細胞是互為抑制，互相調節的，它們共同維持機體免疫系統的穩定。因此，課題組設想在日本血吸蟲感染慢性期由蟲卵誘導的Th2優勢應答能夠拮抗由Th1細胞介導的免疫應答，抑制以Th1反應為主導的T1MD發生。然而，活蟲感染或直接注射蟲體抗原不可避免地會出現安全性低、依從性差等問題，使得寄生蟲産品應用于臨床轉化成為瓶頸。

“微針”是指用拇指按壓穿透皮膚角質層，以微創、無痛的方式給藥的微米級針狀結構，可以大大提高患者的依從性。傳統微針通常需将貼片基底長時間留在皮膚表面，給患者帶來嚴重不适，并增加感染風險。同時，為了持續介導宿主的免疫反應，微針需要局部持續釋放有效載荷，使釋放的活性成分有更多機會與局部樹突狀細胞和抗原提呈細胞相互作用。

為了同時避免活蟲感染，降低過敏風險，并安全局部遞送蟲卵成分，以誘導個體有效的免疫反應，課題組基于前期在微針領域的系列探索（Sci. Adv. 2022, 8, eabk1792；Nat. Commun. 2017, 1777；Adv. Mater. 2022, 34 (6), 2106701；ACS Nano 2022, 16 (5), 7512-7524；Nano Lett. 2022, 22 (7), 2702-2711；Theranostics 2021, 11 (20), 10012-10029；Matter 2020, 3 (5), 1589-1600），設計開發了一種新型、安全的尖端搭載血吸蟲蟲卵不對稱微針系統STAMP（Schistosoma japonicum-egg Tip-loaded Asymmetric Microneedle Patch，STAMP），以促進基于寄生蟲的T1DM治療。通過合理的長度優化，該系統如“郵票（STAMP）”一般貼于表皮，針尖隻能穿透皮膚表皮層而不影響真皮層，從而保證了血吸蟲滅活卵的局部輸送。此外，由于在微針底部設計了一個不對稱缺口，使微針尖端更易斷裂，從而保證穩定持久的遞送蟲卵，而避免出現遞送失敗和皮下污染的高風險。分離的蟲卵微針在皮膚上進行緩慢的生物降解，局部持續釋放抗原至少2周，确保抗原刺激的局部可控性和安全性。動物實驗結果表明，STAMP可以有效控制T1DM小鼠的血糖水平，改善胰腺病變程度，同時流式細胞檢測、qRT-PCR和ELISA結果均顯示相對于造模陽性組，治療組Th1反應被顯著抑制而Th2反應明顯升高，提示STAMP主要通過平衡Th1/Th2響應來對抗T1DM。與其他免疫療法不同，佐劑在該系統中是不必要的，這可能是因為完整的蟲卵含有足夠的免疫調節成分，從而簡化了配方制備。與對照組相比，治療組T1DM小鼠的體重、壽命、血液生化及主要器官的組織學結構均無明顯變化，說明STAMP治療是安全的。此外，未降解蟲卵的成分最終會随着表皮層的新陳代謝和脫落而排出體外，不會殘留在皮膚中。

基于以上研究結果，STAMP顯示出有效治療T1DM的潛力，通過提供至少2周的長效效應，防止患者胰島破壞和減少并發症的發生，成為T1DM治療中外部胰島素的有效補充。該研究成果可成為對抗T1DM的新型有效策略，并使得寄生蟲産品的臨床轉化成為可能。

華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网基礎醫學國家級實驗教學示範中心本科生黃昊鳴、胡典、陳卓同學為本文的第一作者，88858cc永利官网藥理學系陳偉教授和病原生物學系王婷副教授為本文的通訊作者，碩士研究生徐家榮、許仁珪、博士研究生龔宇晟同學和方正明老師一同參與了該項工作。本研究由華中科技大學國家大學生創新基金(S202110487439 /王婷, DELC2021036 /王婷)和中央高校基本科研業務費(5003510106/陳偉)資助。

原文鍊接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-022-01581-9