糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，發病率逐年升高。國際糖尿病聯合會2021年報告顯示，在全球20-79歲人群中，糖尿病患病率約為10.5%，全球糖尿病患者人數高達5.4億。約70%以上的糖尿病患者死于心血管系統疾病，其中30%為慢性心力衰竭。2型糖尿病合并心力衰竭的發病率和死亡率是非糖尿病患者的4～8倍，且患者預後更差。然而強化血糖可能會增加心衰風險因素，因此美國食品藥品管理局規定新開發的降糖藥應行心血管安全評估。開發一種既可降糖又對心血管有保護作用的降糖藥成為近年來研究熱點。

2022年8月，國際内分泌-糖尿病領域的權威期刊《Diabetes》雜志發表了華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网付琴教授團隊題為“Roflumilast-Mediated Phosphodiesterase 4D Inhibition Reverses Diabetes-Associated Cardiac Dysfunction and Remodeling: Effects Beyond Glucose Lowering”的研究論文，博士生徐睿和付晶為本文共同第一作者。同期還配發了述評文章“Repurposed Roflumilast Might Be a Treatment Option for Cardiac Dysfunction in Diabetes”。

磷酸二酯酶4（PDE4）是細胞内特異性cAMP水解酶，PDE4通過調節心肌細胞内cAMP水平，進而影響cAMP參與的一系列生理功能的調節。目前PDE4在慢性阻塞性肺病和銀屑癬等疾病中作用的研究較為廣泛。在本研究中，研究者發現磷酸二酯酶PDE4D在糖尿病合并心功能不全患者和糖尿病心髒病小鼠的心髒組織表達顯著升高；體外模拟高胰島素血症條件刺激心肌細胞和心髒成纖維細胞的PDE4D均特異性升高。心髒組織特異性敲除PDE4D可明顯改善糖尿病心髒病的心功能損傷，心肌肥厚和心髒纖維化。在機制上揭示了心肌細胞PDE4D通過調控cAMP-CREB-SIRT1介導的肌漿網鈣泵SERCA2表達，作用于心肌細胞興奮-收縮偶聯以及下遊miR-1，從而調控心肌收縮功能以及心肌細胞肥大；而心髒成纖維細胞PDE4D通過調控cAMP介導的TGF-β1信号通路，作用于心髒成纖維細胞miR-1從而調控心髒纖維化。該研究首次發現PDE4D在糖尿病心髒病中通過不同信号通路分别調控心肌細胞和心髒成纖維細胞的miR-1表達，在糖尿病心肌肥厚和心髒纖維化的發生發展中發揮重要作用。

研究者繼而發現臨床用于慢性阻塞性肺病的PDE4抑制劑羅氟司特Roflumilast不僅改善糖尿病心髒病小鼠的高血糖以及糖耐量異常，還可以通過抑制心髒PDE4D表達，逆轉糖尿病誘導的心功能損傷及心髒重構。

付琴教授團隊最近發表在《Pharmacological Research》的研究顯示磷酸二酯酶PDE4D在糖尿病小鼠肝髒亦高表達，并在脂肪肝及其誘發的高血壓的發病機制中具有重要作用。PDE4抑制劑羅氟司特Roflumilast對脂肪肝及其誘發的高血壓亦有逆轉作用。這一系列研究工作為糖尿病心血管并發症的防治提供了新研究思路和作用靶點。

付琴教授團隊一直緻力于心血管疾病發病機制的研究，重點聚焦于腎上腺素受體/磷酸二酯酶信号通路的調控作用，以期尋找有效的新的藥物靶點。本研究得到了國家自然科學基金海外合作延續項目以及面上項目的資助。

原文鍊接

https://diabetesjournals.org/diabetes/article/71/8/1660/146983/Roflumilast-Mediated-Phosphodiesterase-4D