CD8⁺ T細胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關鍵阻礙，當前研究集中于腫瘤微環境對CD8⁺ T細胞的調控，而忽視了CD8⁺ T細胞自身因素。不同腫瘤的微環境存在巨大差異， CD8⁺ T細胞無一例外進入耗竭狀态，這暗示除了外在環境因素，尚可能存在驅動CD8⁺ T細胞耗竭的内在因素。因此，篩選在不同類型的腫瘤中普遍存在的CD8⁺ T細胞耗竭機制及潛在的驅動因素，可為同時靶向治療不同腫瘤提供可能。

北京時間1月13日，我院程潔以第一作者身份在《自然-腫瘤》（Nature Cancer）期刊以長文的形式發表了題為“ETV7通過促進CD8⁺  T細胞命運向耗竭的轉化，限制CD8⁺T細胞抗病毒和抗腫瘤的功能”（ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8⁺ T cells by diverting their fate towards exhaustion）的研究論文。作者從21種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人具有的轉錄因子ETV7，是驅動CD8⁺ T細胞命運向耗竭轉化的核心，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發現，靶向ETV7顯著增強CAR-T細胞的抗實體瘤的治療效果。

為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關鍵因素，作者使用21種腫瘤病人的單細胞轉錄組數據與ATAC-seq數據進行多組學分析，并通過功能性篩選，鑒定到ETV7為全新促進CD8⁺T細胞終末分化的轉錄因子。進一步功能研究發現，ETV7的表達通過促進CD8⁺T細胞的耗竭，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。

機制研究發現，在CD8⁺ T細胞分化過程中，ETV7作為轉錄的焦點，逐漸增強與耗竭基因（CTLA4、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因）的結合與轉錄調控，通過結合和調控多個經典T細胞耗竭相關基因（CTLA4、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因），将CD8⁺T細胞的命運從記憶轉化為終末耗竭，說明ETV7可能是人CD8⁺ T細胞耗竭命運決定的master regulator。進一步将該研究應用于臨床前實驗中發現，在CAR-T治療實體瘤模型中，敲低ETV7的表達能夠顯著增強CAR-T殺傷腫瘤的功能，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶标。

88858cc永利官网程潔（原清華大學江鵬課題組）、清華大學2021級研究生肖一峰、彭婷博士、張子健博士和秦鈾副教授為本文的共同第一作者。清華大學生命學院江鵬副教授、武漢科技大學祝海川副教授、北京大學張澤民教授以及李程研究員為本文的共同通訊作者。

圖1. 腫瘤病人單細胞多組學與篩選鑒定到ETV7作為調控CD8⁺T細胞命運的轉錄焦點，促進CD8⁺T細胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向ETV7有效增強CAR-T殺傷實體瘤的效率。

論文鍊接：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00892-0