2024年9月11日，華中科技大學88858cc永利官网黃波教授團隊在《Nature Cell Biology》發表了題為《Ammonia-induced lysosomal and mitochondrial damage causes cell death of effector CD8⁺ T cells》的研究論文。該研究發現了CD8⁺ T細胞激活的過程中細胞内氨逐漸積累并最終導緻T細胞死亡，揭示了這一獨特死亡方式的分子機制，為異己抗原清除後效應T細胞快速死亡這一基本免疫學現象提供了全新解釋。

CD8⁺ 初始T細胞在受到抗原刺激後分化為效應性細胞，95%以上效應性T細胞在抗原被清除後快速死亡，這一過程稱為T細胞收縮（T cell contraction）。效應性T細胞死亡對維持免疫穩态，避免自身免疫反應意義重大。然而，效應性T細胞的具體死亡方式和機制一直是免疫學領域未解之謎。黃波課題組長期專注于T細胞代謝調控的研究，前期研究發現，酮體-糖異生-糖原代謝通路能夠啟動磷酸戊糖途徑來清除細胞内ROS，從而實現CD8⁺ T細胞記憶的形成與維持（Nat Cell Biol. 2018;20:21-27. Nat Cell Biol. 2020;22:18-25.），并通過活躍的尿素循環降低細胞内氨的濃度以促進記憶性T細胞的長久存活（Nat Immunol. 2023, 24, 162–173.）。氨是氨基酸脫氨而産生，人體主要利用肝髒的肝實質細胞将血液機體的氨轉變為尿素，從而對氨進行解毒，當肝髒功能衰竭時，氨不能夠被有效清除，血氨進入神經細胞，會導緻肝性腦病。盡管氨對細胞有毒性現已清楚，但氨如何誘導細胞損傷的機制并不清楚。

黃波團隊發現，随着CD8⁺效應性T細胞激活時間的延長，細胞内氨逐漸累積。外來抗原被清除後，效應性T細胞内氨迅速增加，導緻細胞快速死亡。與記憶性T細胞不同，效應性T細胞低表達尿素循環關鍵限速酶氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS1），無法通過尿素循環将氨轉化為尿素排出細胞外。而過表達CPS1或使用氨清除劑能夠顯著減少效應性T細胞死亡，提示氨的累積可能是觸發CD8⁺效應性T細胞死亡的重要因素。

CD8+效應性T細胞在激活過程中需要利用谷氨酰胺代謝為細胞的生長和增殖提供前體物質。在效應性T細胞增殖活躍的早期階段，效應性T細胞利用谷氨酰胺代謝産生的氨，快速進入合成代謝途徑，避免了細胞内氨的濃度升高。然而，在效應性T細胞的晚期階段，細胞增殖逐漸停滞，而此時谷氨酰胺代謝産生的氨，在細胞内累積。

氨是一種弱堿性分子（pKa 9.3，其生成在線粒體内完成。新生的氨離開線粒體偏好性地進入一種酸性細胞器即溶酶體内，與H+結合生成铵根離子NH4+，導緻溶酶體pH值升高及其功能受損。進一步地，胞漿中的氨不能流向溶酶體，卻返流回線粒體，導緻線粒體損傷。受損的線粒體可通過自噬途徑進行自我清除，但溶酶體pH值的升高，抑制了自噬溶酶體的酶解，阻礙了對損傷線粒體的清除，最終導緻效應性T細胞的死亡。

在T細胞過繼治療的研究中，該團隊還發現腫瘤微環境中過繼的CD8+效應性T細胞内氨逐漸積累。通過抑制谷氨酰胺代謝或過表達CPS1降低T細胞内氨水平，可以顯著提高T細胞在腫瘤微環境中的存活，并增強其抗腫瘤效應。這些發現不僅從代謝角度深入揭示了效應性T細胞死亡的機制，還為T細胞抗腫瘤治療提供了新的思路和潛在的臨床應用價值。

本研究工作獲得國家重點研發計劃，國家自然科學基金基礎科學中心項目和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目的支持。

論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x