2024年6月18日上午，受88858cc永利官网病理生理學系王小川/劉蓉教授課題組邀請，來自美國凱斯西儲大學病理學系的祝雄偉教授來校交流，并作題為“Role of dysregulated mettl3-m6A signaling in the pathogenesis of Alzheimer's disease”的精彩報告，王小川教授主持講座。

阿爾茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是最常見類型的癡呆，目前的治療手段隻能一定在程度緩解症狀，因此更多的臨床試驗将重點放在高風險人群和疾病早期階段進行預防。由于AD突觸功能障礙、神經元丢失和記憶受損的發病機理尚未明确，許多臨床試驗被迫終止。AD是個多風險因素疾病，遺傳、環境和生活方式等因素均影響發病。近年，表觀遺傳修飾對AD發病影響逐漸引起研究者們的關注，并且發現RNA的異常修飾能夠引起基因表達變化，影響疾病進展。其中，RNA的m6A修飾是最常見的RNA内部修飾形式，是指在RNA分子中，特别是在mRNA 中，腺苷（A）的第六位碳上的氮原子N6的位置上加上甲基（-CH3）的化學修飾；RNA m6A修飾通過招募m6A結合蛋白調控RNA代謝，最終影響相應蛋白的表達。過去的研究表明，RNA的異常m6A修飾參與到不同疾病的發病過程，但是RNA的m6A修飾在AD發病中的潛在作用尚未闡明。

祝雄偉教授課題組在AD患者和健康對照的腦組織檢測了m6A修飾和相關調控分子的水平，發現AD患者腦組織神經元的m6A修飾和調控分子METTL3，METTL14、WATP、FTO、YTHDF1的水平均降低；其中METTL3，METTL14是m6A甲基轉移酶複合體的核心組分，FTO是一種m6A去甲基化酶，YTHDF1是m6A結合蛋白，能夠增強m6A标記mRNA的翻譯效率。為了明确這些調控分子在AD早期進程的變化，祝雄偉教授在MCI患者的腦組織檢測了甲基轉移酶和去甲基化酶的蛋白水平（METTL3，METTL14和FTO），觀察到僅METTL3水平顯著降低，說明METTL3水平降低是發生在AD早期的事件，具有早期幹預的潛在價值。

為了明确METTL3的下調對AD的神經退行性病變和認知功能的作用，祝雄偉教授應用AAV-shMettle3在野生型C57小鼠海馬腦區下敲METTL3後，檢測小鼠行為學和相關病理指标，發現下敲METTLE3引起神經退變和認知功能障礙。除此以外，海馬區細胞表現出氧化應激過度和細胞周期異常激活。祝雄偉教授在原代神經元中進一步明确了METTLE3的下調抑制m6A修飾，介導細胞周期激活相關基因表達失調和凋亡發生；分别應用氧化應激和細胞周期抑制劑，神經元的退變現象得到逆轉。以上數據證明，METTLE3的下調通過介導氧化應激和細胞周期異常引起神經元退變。

接下來，祝雄偉教授在原代神經元和C57小鼠上都證實了METTL3的過表達能夠挽救Aβ引起的突觸毒性，明确METTL3調控的異常m6A修飾是AD治療的潛在靶标。祝雄偉教授的研究豐富了AD表觀遺傳層面的發病機理，為該疾病治療提供了早期幹預的新分子靶标。

本次講座是華中科技大學88858cc永利官网《國際學術大講堂》第十七講。88858cc永利官网于2022年底創辦《國際學術大講堂》，以系列講座形式邀請全球知名專家學者圍繞醫學前沿領域進行學術報告，将國際學術前沿研究進展和成果引入校園。未來，88858cc永利官网将依托此平台繼續舉辦一系列高水平國際學術交流活動，為學生提供接觸學術前沿、樹立學術志趣、提升學術能力的機會，同時為與會學者創造與國外專家增進交流與互信的契機，發掘深入開展科研合作的潛能。

主講人簡介：

祝雄偉，美國凱斯西儲大學病理學系全職教授。1995年和1998年分别獲得武漢大學生物化學學士和碩士學位，2002獲得凱斯西儲大學病理學博士學位，2004-2009年任凱斯西儲大學病理系助理教授，2009年任凱斯西儲大學病理系副教授并獲終身教職，2015年任教授。2009年擔任凱斯西儲大學病理系副教授并獲終身教職, 2015年任教授。長期從事關于老年癡呆症和帕金森綜合症等神經退行性疾病的分子機制的研究，在Nature Medicine, PNAS, Lancet Neurology等國際期刊發表SCI論文300餘篇，累計被引用30000餘次，H因子91。