2022年12月6日，88858cc永利官网于洪軍教授團隊在 Cell Discovery 雜志上發表了文章 Structures and mechanism of chitin synthase and its inhibition by antifungal drug Nikkomycin Z。該研究解析了釀酒酵母幾丁質合成酶1（CHS1）多種狀态的高分辨率冷凍電鏡結構，闡明了真菌幾丁質合成的機制，揭示了抗真菌藥物尼克黴素Z作用的分子機理，為抗真菌藥物的改善和開發提供了理論基礎。

真菌嚴重影響人類健康，全世界有超過10億人口受到真菌感染的影響，每年有近兩百萬人死于侵襲性真菌感染，特别是對免疫功能受損人群以及新冠（COVID-19）患者，會導緻極高的病死率¹。廣譜抗生素、免疫抑制劑、類固醇等藥物的廣泛使用，使得真菌感染呈上升趨勢。而耐藥性真菌菌株的出現，給治療真菌感染患者帶來了更為嚴峻的挑戰²。因此，迫切需要開發多種新型抗真菌藥物以應對當前需求。幾丁質是真菌細胞壁重要的特有成分，由幾丁質合成酶CHS催化合成并跨細胞膜轉運至胞外參與細胞壁的形成。CHS及其同源物在維持真菌細胞結構功能完整性方面發揮重要作用，是抗真菌藥物開發的理想靶标³。尼可黴素Z（Nikkomycin Z）是靶向幾丁質合成酶CHS的一類核苷肽類抗真菌藥物，對于球孢子菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌以及孢子絲菌等具有強力的殺菌作用，與棘白菌素聯合用藥後對念珠菌、煙曲黴菌等引起的感染有較好的治療效果³。對于這一重要的抗真菌藥物靶點，CHS參與的幾丁質合成機制以及尼可黴素Z對CHS的靶向抑制機制，都尚不清楚。

該研究報道了幾丁質合成酶1（CHS1）特殊的二聚體功能形态（圖1a）。胞質側的GT-domain和三個特征的界面螺旋（IF1-3）圍繞形成了幾丁質合成的催化反應中心，其中D717、R759、W760是關鍵的催化氨基酸，在多種緻病真菌中高度保守，顯示了幾丁質合成的保守機制。在跨膜結構域中，跨膜螺旋TM1, TM3-4和TM6圍繞成了中空的跨膜孔道，在胞質側與催化反應中心相連，形成了幾丁質跨膜轉運的通道（圖1b）。通過分析CHS1與藥物複合物的高分辨率結構，研究人員發現了抗真菌藥物尼克黴素Z與CHS形成了特異性的廣泛相互作用，其中，藥物的核苷部分占據CHS1的催化反應中心而藥物的3-吡啶醇基團占據了幾丁質轉運通道的入口，這種特定的藥物作用模式極為有效的抑制了幾丁質的合成（圖1c-d）。綜上，該研究揭示了真菌幾丁質合成的分子基礎，包括關鍵的幾丁質合成催化反應中心以及跨膜轉運通道，闡明了抗真菌藥物尼克黴素Z抑制幾丁質合成的獨特作用機制，為新型抗真菌藥物的開發提供了理論基礎。

圖1 CHS1整體結構及與抗真菌藥物尼克黴素Z (NikZ)的相互作用模式

本研究由88858cc永利官网生化系于洪軍教授、病原生物學系張敏副研究員，聯合南方科技大學生命科學院張明傑院士、劉曉天副研究員合作完成，華中科技大學為第一完成單位。88858cc永利官网博士研究生吳亞楠、張敏副研究員和碩士研究生楊依争為共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學基金面上項目、青年項目、生物大分子動态修飾與化學幹預重大研究計劃培育項目的資助。