（通訊員尹燕華）10月27日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网史岸冰教授課題組在國際細胞生物學經典期刊Journal of Cell Biology（美國洛克菲勒大學出版社，自然指數收錄）上以Article形式在線發表了最新研究成果，論文題目為“LET-413/Erbin acts as a RAB-5 effector to promote RAB-10 activationduring endocytic recycling”（LET-413/Erbin在内吞循環過程中作為RAB-5效應因子促進RAB-10激活），史岸冰教授為本文通訊作者，88858cc永利官网生物化學與分子生物學系2015級博士研究生劉行為第一作者。該研究揭示了細胞極性調控因子LET-413/Erbin在内吞循環過程中的新功能角色，闡明了LET-413作為RAB-5的效應因子，與DENN-4/GEF組成複合體協同激活循環調控核心蛋白RAB-10的分子機制，豐富了對囊泡循環運輸機制的認識。此研究是該課題組繼去年在《PLoS Genetics》雜志上發表論文揭示了RAB-10促進其效應因子EHBP-1橋連内體膜和微絲骨架之後的又一重要成果。該研究工作獲得國家自然科學基金面上項目、華中科技大學自主創新基金的支持。

内吞囊泡運輸系統主要由内吞、循環、降解等子系統所組成。其中，循環運輸負責将膜上大分子送回質膜再利用，在細胞極性形成和維持、細胞分裂及遷移、神經突觸可塑性、免疫應答、生長因子受體調控等過程中不可或缺。膜蛋白循環運輸近年開始受到學界持續關注，但對其調控分子機制仍所知甚少。已知受循環調控的重要膜蛋白包括AMPA受體GLR-1亞基、葡萄糖轉運因子、IL2受體α-亞基、主要組織相容性複合體MHC Class I等。因此，對膜蛋白循環調控的研究既有重要的細胞生物學基礎理論意義，也可為神經退行性疾病、糖尿病、癌症等重大疾病診療提供科學依據。

在上皮細胞中，内吞循環運輸參與了膜結構域中頂端和基底外側膜的形成和維持。将貨物膜蛋白循環運輸回質膜的過程由一系列的調控因子調節，包括多種Rab小G蛋白及其效應因子。RAB-10/Rab10是第一個被報導在極性細胞内調節基底外側膜循環運輸的Rab小G蛋白，主導從早期内體到循環内體的運輸過程。作為重要的囊泡運輸調控因子，RAB-10的準确激活或失活對循環運輸過程有重要影響。因此，闡明RAB-10激活或失活狀态的分子調控機制，對了解内吞循環運輸有重要的細胞生物學理論意義。

不同Rab小G蛋白之間的上下遊功能級聯是膜運輸過程的一個重要分子調控模式。這種功能級聯通常是通過Rab小G蛋白之間有序地招募其GEFs (鳥嘌呤核苷酸交換因子)和GAPs (GTP酶激活蛋白)得以實現。在該項研究中，史岸冰課題組研究人員在線蟲上皮腸細胞中發現LAP蛋白家族成員LET-413/Erbin的缺失導緻了貨物膜蛋白循環運輸的阻滞，累積于早期内體。通過構建熒光蛋白表達及組織特異性敲除轉基因動物、細胞膜超速分離以及蛋白GEF活性測試等一系列體内體外實驗手段，研究人員發現LET-413是一個新的早内體标志性小G蛋白RAB-5效應因子，依賴于RAB-5的調控獲得正确膜定位。此後，LET-413通過與RAB-10的GEF蛋白DENN-4形成蛋白複合體，有效促進DENN-4的GEF活性，進而正調控RBA-10活性。基于該研究所揭示的蛋白間協同分子機制，小G蛋白RAB-5和RAB-10得以經由LET-413/DENN-4複合體介導形成上下遊功能正向級聯，在時空上有序調控内吞循環運輸。

同時，史岸冰課題組研究人員還發現LET-413或RAB-10缺失均導緻了線蟲上皮腸細胞側膜的結構異常，LET-413作為熟知的極性調控因子，對維持上皮細胞極性具有重要作用，研究結果提示RAB-10很可能是LET-413極性調控的重要靶點。

綜上所述，該研究不僅揭示了經由LET-413/DENN-4複合體介導的Rab-5-to-RAB-10正向功能級聯機制，還揭示了極性調控因子LET-413/Erbin維持細胞側膜完整的潛在靶點。