3月26日，《美國科學院院報》（Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America, PNAS）在線刊發了我校神經系統重大疾病教育部重點實驗室王小川教授團隊關于阿爾茨海默症發病機制的最新研究成果：

BACE1 SUMOylation increases its stability and escalates the protease activity in Alzheimer’s disease. PNAS March 26, 2018. 201800498; published ahead of print March 26, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1800498115。論文第一作者為2014級博士研究生包建，王小川教授為通訊作者，我校同濟醫學院88858cc永利官网為論文第一完成單位。

阿爾茨海默症（AD，亦稱老年性癡呆症）是一種最常見的進行性神經退行性變性病，随着社會人口老齡化，AD患病人數急劇上升，大部分AD患者早期的典型症狀是空間記憶障礙，即出門後找不到回家的路；有些病人早期表現為人格行為異常。随着病程進展，患者出現嚴重癡呆，生活不能自理。目前中國AD患者近900萬人，嚴重危害我國人民群衆健康，降低患者生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。然而，迄今為止，AD診斷策略模糊、臨床尚無理想的治療藥物。究其原因，主要是AD發病機制未完全闡明。

細胞内神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFTs）聚集和細胞外老年斑（senile plaque, SP）的沉積是AD兩大特征性神經病理學變化。2014年，重點實驗室從NTFs中異常過度磷酸化的Tau蛋白存在泛素化修飾但難于降解的線索出發，在細胞、整體和AD患者腦片水平深入闡述了Tau蛋白蘇木化修飾與磷酸化相互促進，并競争泛素化修飾，使得Tau蛋白逃逸蛋白酶降解系統，促進NFTs形成。該研究成果為神經原纖維退變發病提供了新機制，論文以王建枝、王小川教授為共同通訊作者發表于PNAS（2014;111(46):16586-16591）。

在此次發表的最新研究中，王小川教授團隊進一步深入研究了參與老年斑主要成分Aβ生成的關鍵剪切酶BACE1的異常蘇木化修飾在AD中的作用。研究證實BACE1被異常蘇木化修飾可使BACE1逃逸溶酶體的降解，提高BACE1蛋白穩定性和活性，促進其對Aβ前體蛋白APP的剪切，從而增加Aβ的生成，加劇神經元和突觸的損傷，導緻學習記憶障礙，促發Aβ毒性引起的AD相關病變。該研究成果是前期研究的進一步深化和擴展，開創了蘇木化異常修飾在AD發生中作用研究的新領域，為AD的防治提供了新思路和新的分子靶點。

王小川教授為神經系統重大疾病教育部重點實驗室科研骨幹，我校青年學術前沿團隊帶頭人，目前研究興趣主要集中在：1. PP2A活性缺失影響Tau蛋白磷酸化修飾及其下遊事件參與神經原纖維退變的作用和機制； 2. 蘇木化修飾異常介導AD病理變化的分子機制；3. 非轉基因散發性AD動物模型複制；4. AD高危因素的人群隊列研究；5. AD有效幹預藥物研究等方面。該工作得到了國家基金委創新群體項目（81721005）、國家自然科學基金項目（31771114、81571255、31528010）和科技部慢病專項（2016YFC1305800）等的資助。