11月15日, 臨床醫學知名雜志“Journal of Clinical Investigation”（IF=13.25）在線發表了88858cc永利官网免疫學系楊想平教授和病理學系王國平教授課題組的合作研究成果：“Lactate inhibits ATP6V0d2 expression in tumor-associated macrophages to promote HIF-2α-med-iated tumor progression”。

腫瘤目前被認為是異常發育的複雜類器官, 包含大量的異常血管結構, 同時由于腫瘤細胞快速生長并利用糖酵解獲取能量, 消耗大量活性氧, 故形成一個低氧微環境。腫瘤微環境中含有大量細胞外基質、血管結構以及腫瘤細胞、基質細胞、成纖維細胞, 同時也包括大量浸潤的免疫細胞, 如CD8⁺T細胞, B細胞和大量的巨噬細胞, 又稱為腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages, TAMs)。近年随着腫瘤免疫治療特别是Car-T和免疫節點治療在臨 床 上 的成功, 深入研究腫瘤微環境對免疫細胞功能調節機制具有重要的基礎研究和臨床意義。巨噬細胞在不同微環境和疾病條件下分化成不同表型, 并獲得其組織特異性功能, 具有很強異質性。目前一般認為, TAMs具有促腫瘤生長功能。但TAMs在腫瘤微環境中如何獲得特異性促腫瘤功能機制并不清楚。

囊泡水解酶是一個由14個亞單位組成的大分子複合物, 主要介導細胞器酸化。該研究發現, 囊泡水解酶ATP6V0d2亞基特異表達于巨噬細胞。腫瘤條件性培養基能特異下調巨噬細胞溶酶體上的ATP6V0d2亞基表達, 而不影響其它亞基表達。科研團隊進一步揭示, 腫瘤微環境中腫瘤細胞糖酵解所産生的乳酸通過激活mTOR, 從而磷酸化轉錄因子TFEB并抑制其核轉位, 從而抑制TFEB靶基因Atp6v0d2表達。在小鼠模型中, 皮下移植的腫瘤細胞在Atp6v0d2^-/-小鼠中生長更快, 尾靜脈注射的LLC肺腺癌腫瘤細胞向肺轉移結節在Atp6v0d2^-/-小鼠中明顯增多, 血管增多, VEGF增多和巨噬細胞向促腫瘤表型極化增強, 提示ATP6V0d2能抑制腫瘤生長與轉移。

HIF-1α和HIF-2α為調控血管生成和巨噬細胞極化的重要轉錄因子, 科研團隊發現ATP6V0d2能增強溶酶體介導的HIF-2α降解而不影響HIF-1α的穩定性, 敲除ATP6V0d2後, 在厭氧和常氧條件下, HIF-2α的穩定性明顯增強, 但HIF-1α的穩定性無明顯變化。更為重要的是, 楊想平課題組和病理系王國平教授團隊合作發現, 在人的臨床肺腺癌患者組織中, ATP6V0d2和HIF-2α的表達與患者存活時間分别呈正相關和負相關, 顯示腫瘤細胞能夠通過其代謝産物調控巨噬細胞ATP6V0d2表達, 從而抑制ATP6V0d2介導的HIF-2α溶酶體降解, 從而使腫瘤相關巨噬細胞TAMs在腫瘤微環境中編程重組為促進腫瘤生長的免疫細胞。

該研究不僅揭示了腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞相互調節新機制, 還發現ATP6V0d2表達高低可以作為肺腺癌重要的預後标志, 具有重要的臨床意義。

88858cc永利官网免疫學系2016級博士研究生劉娜, 博士後駱靜和病理系況東老師為該文共同第一作者,楊想平教授與王國平教授為共同通訊作者,華中科技大學為論文的第一發表單位。該課題組項目受到國家自然科學基金面上項目、973項目、華中科技大學交叉培育項目和人才計劃的資助。

論文鍊接：https://www.jci.org/articles/view/123027