2019年2月19日，Cell 子刊“Cell Reports”（JCR一區，影響因子8.03）在線發表了88858cc永利官网牟陽靈教授課題組的最新研究工作，文章題為“Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors”。88858cc永利官网博士研究生葛敏燕、宋慧娜和碩士研究生李華是該論文的共同第一作者，通訊作者是牟陽靈教授。

學習記憶能力一般會随年齡增長出現下降，甚至在成年早期就開始衰退。這可能是由于記憶越來越不容易形成，也可能是新獲取的未經鞏固的記憶越來越容易被遺忘。關于記憶形成随年齡變化的研究有一定的報道，但是關于遺忘如何随年齡改變及其神經機制鮮有研究。目前，解釋遺忘發生的主要假說之一是幹擾理論，其中幹擾可以分為倒攝幹擾和前攝幹擾。倒攝幹擾指的是後來學習的内容會導緻之前形成的記憶丢失；前攝幹擾指的是先前學習的内容可能妨礙之後對新的事件形成記憶。牟陽靈團隊的研究首次提出倒攝幹擾的作用從幼年到成年逐漸增強，表現為成年階段形成的記憶在後續的幹擾中更容易丢失，其分子細胞機制是海馬齒狀回NMDA受體亞基組成在幼年到成年階段GluN2A/GluN2B比值增加，導緻突觸連接的增強更容易被逆轉。

1. 倒攝抑制在成年階段更容易發生

對不同年齡段（P30-40、3-5月齡）小鼠進行條件性場景恐懼訓練，動物在獲得對訓練環境的記憶後，立即進入新環境中。經曆新空間的探索以後，成年小鼠遺忘了之前的空間記憶，而幼年小鼠對訓練環境依然保持記憶。表明隻在成年小鼠中，新獲取的信息會幹擾之前的記憶鞏固，即成年小鼠對倒攝抑制的易感性更強。

2. 去增強在成年個體中更容易發生

一般認為記憶的細胞機制是突觸連接的長時程增強（LTP），因此記憶的消失可能與LTP的反轉（即去增強）有關。利用腦片電生理技術發現，成年小鼠海馬齒狀回中低頻刺激能夠誘發去增強，而幼年小鼠海馬齒狀回的LTP不能被反轉。進一步在體電生理記錄發現，成年小鼠中誘發的LTP在新環境中探索後出現去增強現象，幼年小鼠依然保持LTP。以上結果表明去增強在成年個體中更容易發生，與行為學中倒攝抑制的作用随年齡增加的結果一緻。

3. NMDA受體亞基組成決定倒攝抑制的作用

本文發現去增強和倒攝幹擾都需要含有GluN2A亞基的NMDA受體激活。NMDA受體由GluN1、GluN2、GluN3亞基組成。已經發現伴随發育成熟，NMDA受體中GluN2A含量逐漸增多，GluN2B含量逐漸下降。在此基礎上，本文利用western blot 及膜片鉗技術證實了在海馬齒狀回中GluN2A/2B比值從幼年到成年階段逐漸升高。通過藥理學方法特異阻斷含有GluN2A或GluN2B亞基的NMDA受體，或者通過遺傳學的方法改變GluN2A/2B的比例，分别觀察到去增強和空間記憶消失速度的改變是一緻的。

綜上所述，本篇文章結合電生理、藥理學、基因操作、行為學等方法，首次闡明倒攝幹擾從幼年到成年階段逐漸增強是由海馬齒狀回NMDA受體亞基組成決定的。該項研究豐富了對遺忘的調控機制的研究，也為改變記憶的維持和消退提供了新的思路。

該項研究工作得到了國家自然科學基金的資助。

論文鍊接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30135-4

（文/圖葛敏燕、席姣娅）