88858cc永利官网王玉剛教授課題組和郭雨松教授課題組近年來緻力于組蛋白修飾及其分子基礎的相關研究。他們認為KAT2A選擇酰基CoA受到酰基鍊的長度和靜電特性以及KAT2A的替代底物結合口袋的共同影響，為KAT2A選擇酰基CoA揭示了重要的分子基礎。相關研究結果以“Molecular Basis of KAT2A Selecting Acyl-CoA Cofactors for Histone Modifications”為題發表在Research上。

作為一種重要的表觀調控機制，組蛋白翻譯後修飾可以調節包括基因轉錄、染色質動态結構、DNA損傷修複、氧化應激、細胞代謝、細胞周期、衰老、血管生成等關鍵的生物學過程。異常的修飾可導緻腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病等。組蛋白乙酰化修飾是最早被發現且目前研究最為廣泛的組蛋白翻譯後修飾之一。近十年來，随着基于質譜技術的蛋白質組學的發展，新型的組蛋白賴氨酸酰基化修飾被陸續鑒定出來，包括丙酰化、丁酰化、丙二酰化、琥珀酰化、戊二酰化、巴豆酰化和2-羟基異丁酰化等。短鍊酰基CoA是組蛋白酰化修飾反應的修飾基團供體，由于短鍊酰CoA分子之間的化學結構相似性，越來越多的研究提出并證明乙酰轉移酶利用不同的酰基CoA 催化多種類型的組蛋白酰化修飾。賴氨酸乙酰轉移酶2A（KAT2A，也稱為GCN5）是GCN5相關N-乙酰轉移酶（GNAT）超家族的成員。研究表明KAT2A具有組蛋白乙酰轉移酶（HAT）、琥珀酰轉移酶、丙酰轉移酶和丁酰轉移酶的活性，是一種多能組蛋白酰基轉移酶。然而，KAT2A選擇酰基CoA底物進行組蛋白修飾的分子基礎尚不明确。

在之前的研究中他們證明琥珀酰CoA和乙酰CoA在KAT2A的催化域中占據相似的結合位點，琥珀酰CoA末端指向一段柔性結構loop3的末端，loop3中的第645位酪基酸殘基（Tyr645）在KAT2A對琥珀酰CoA和乙酰CoA的選擇性結合中發揮重要作用。以往的研究認為酰基鍊較長、帶電荷或帶支鍊的酰基CoA被酰基轉移酶利用的效率較低。然而，琥珀酰CoA是一種帶電和支鍊的酰基CoA，但KAT2A的琥珀酰轉移酶活性比其乙酰轉移酶活性更高。雖然琥珀酰CoA比丙二酰CoA大，但KAT2A可以利用琥珀酰CoA而不是丙二酰CoA來修飾核小體（圖1）。這表明，KAT2A在選擇酰基CoA底物方面有一個替代機制。

根據酰基鍊的末端是否有一個羧基，所研究的酰基CoA被分成兩類：乙酰CoA、丙酰CoA和丁酰CoA是I型CoA分子；丙二酰CoA、琥珀酰CoA和戊二酰CoA是II型CoA分子。他們發現上述酰基CoA分子都結合于同一個底物結合口袋（圖2），都有可能被KAT2A利用來修飾組蛋白。那麼KAT2A是如何選擇酰基CoA進行組蛋白修飾的呢？

根據高分辨率結構信息，他們提出了酰基鍊翻轉和替代口袋機制解釋丙酰化和丁酰化的發生。琥珀酰-CoA是II型CoA分子中的一個例外。琥珀酰基末端的羧基與KAT2A的Tyr645形成氫鍵，這可能使羧基的電子密度重新分配到Tyr645殘基上，從而阻止琥珀酰基與底物賴氨酸殘基中帶正電的ε-氨基之間的靜電作用，使琥珀酰基鍊類似于中性酰基鍊，因此能夠被翻轉到替代口袋中進行琥珀酰化過程（圖3）。而丙二酰CoA和戊二酰CoA的酰基鍊長短不合适，無法與Tyr645殘基形成氫鍵，因此丙二酰/戊二酰CoA與賴氨酸殘基之間的靜電作用阻止了丙二酰/戊二酰化。他們認為KAT2A選擇酰基CoA受到酰基鍊的長度和靜電特性以及KAT2A的替代底物結合口袋的共同影響，為KAT2A選擇酰基CoA揭示了重要的分子基礎。

酰基CoA類代謝物是細胞代謝過程中重要的物質和能量傳遞媒介，同時也作為賴氨酸酰基化修飾基團供體，廣泛地參與細胞内蛋白質的翻譯後修飾過程，将細胞的代謝狀态“翻譯”成細胞内的蛋白質修飾圖譜，進而反饋調控細胞的代謝網絡。在本研究中，他們發現KAT2A能夠通過發揮酰化修飾功能調控相關基因的轉錄，進而影響細胞脂質代謝。組蛋白的酰化修飾受酰基CoA濃度調節。當細胞出現糖脂代謝異常時，KAT2A通過其多能酰基轉移酶活性接收多種異常酰基CoA代謝産物的信号并将其“翻譯”為體内多種組蛋白酰基化修飾圖譜，并通過在多個基因的啟動子區域催化不同種組蛋白酰基化修飾來調控基因表達進而調控細胞的代謝狀态（圖4），與疾病的發生和進展密切相關。

這項研究證實了細胞代謝與組蛋白酰化修飾存在調控網絡，但二者之間具體的聯系目前并不明确。例如：在不同的代謝狀态下，各種酰基CoA所占的比例、KAT2A對酰基CoA的偏好性以及如何對組蛋白賴氨酸殘基進行精準修飾進而調控基因表達？各種短鍊酰基CoA如何進入細胞核？對于異常酰基化修飾導緻的疾病，是否可通過精準幹擾相應酰基CoA的合成（入核）或分解達到治療疾病的效果？因此，組蛋白酰化修飾的功能、調節機制及代謝調控網絡值得更深入的研究，這将為相關疾病的發病機制及治療提供新的見解。