抑郁症是全球第四大疾病，是引起自殺的主要原因之一。目前臨床常用的5-羟色胺再攝取抑制藥存在起效延後、有效率低、不良反應多等缺點。由于抑郁症的發生機制尚不清楚，制約了抗抑郁藥的研發。近年來越來越多的研究提示炎症因子——腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高在抑郁症中可能扮演重要作用，但關于TNF-α介導抑郁症發生的機制尚知之甚少。

近日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系陳建國教授和王芳教授團隊在國際精神病學研究領域的頂級期刊Molecular Psychiatry（IF=13.4）上在線發表題為“BNIP3L/NIX-mediated mitophagy alleviates passive stress-coping behaviors induced by tumor necrosis factor-α”的研究論文，揭示了神經元中線粒體自噬受體NIX功能紊亂可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子機制。華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网藥理學系陳建國教授和王芳教授為論文通訊作者，88858cc永利官网博士研究生盧佳靜和藥理學系吳鵬飛教授為本文共同第一作者。

近年來研究表明線粒體功能障礙在抑郁症中扮演重要角色。作為維持細胞能量供應最重要的細胞器，線粒體功能缺失會引起前額皮層等腦區出現類似抑郁症患者腦内的突觸形态變化，如樹突棘密度和樹突複雜性下降等，提示線粒體功能異常可能是抑郁症腦内突觸變化的細胞生物學基礎。細胞内線粒體存在嚴格的質量控制機制，如線粒體自噬、線粒體融合/分裂、線粒體外膜出泡等，以維持生理狀态下的線粒體穩态。NIP3樣蛋白X（NIP3-like protein X，NIX）是體内重要的線粒體自噬受體，通過結合自噬泡膜表面的自噬相關基因8同源物LC3，介導線粒體自噬的發生。

本研究發現TNF-α通過增加前額皮層腦區神經元突觸部位泛素蛋白酶活性，引起NIX降解和線粒體自噬障礙，導緻損傷線粒體堆積、線粒體功能障礙和樹突棘密度降低，引起抑郁樣行為。有意思的是，在抑郁症患者外周血中觀察到NIX、LC3A等線粒體自噬基因的mRNA水平顯著降低，且其表達水平與抑郁嚴重程度負相關。進一步通過慢性社會挫敗應激誘導的小鼠抑郁症模型研究發現，慢性社會挫敗應激引起前額皮層腦區TNF-α依賴的NIX降解和線粒體自噬損傷，介導小鼠抑郁樣行為的發生。進一步研究發現，靶向TNF-α的單克隆抗體類生物藥物——英夫利昔單抗（商品名：類克，臨床用于治療類風濕關節炎等自身免疫疾病）快速逆轉慢性社會挫敗應激和脂多糖誘導的小鼠抑郁樣行為，其機制主要依賴于逆轉炎症信号引起的線粒體自噬受體蛋白NIX降解、恢複突觸部位的線粒體功能。本研究拓展了學術界對炎症介導抑郁症等精神疾病發生機制的理解，為抑郁症的治療策略提供實驗依據。

圖1文章總結圖：神經元中線粒體自噬受體NIX功能紊亂可能是TNF-α引起抑郁症的主要分子機制。

該項工作得到國家重點研發計劃（No. 2021ZD0202900和No.2020YFA0803900）、國家自然科學基金（No. 82130110和No. U21A20363）的資助。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02008-z