2022年7月15日，華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网病理生理學系朱鈴強教授團隊在國際學術期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）（Nature Index 入選期刊）在線發表題為 Social isolation reinforces aging-related behavioral inflexibility by promoting neuronal necroptosis in basolateral amygdala 的研究論文。該研究首次揭示了老年動物行為靈活性障礙的分子機制，并且确定了獨居的生活方式會促進老齡行為靈活性的發展，同時還提出了可能的幹預策略。

行為靈活性是大腦執行控制系統的核心适應性能力，是根據環境變化靈活調整行為的能力。它使個人、機構和社會能夠快速應對瞬息萬變的外部環境。行為靈活性促進了成年期的執行功能發展，并可以減輕衰老對認知能力的影響。大量研究表明，行為靈活性的神經生物學基礎是一些關鍵腦區能夠靈活地配置自身以響應不斷變化的需求。一緻衰老的特點是認知功能逐漸下降，包括行為靈活性，然而，衰老過程中行為靈活性受損的潛在機制尚不清楚。這項研究利用快速衰老的SAMP8小鼠作為模型，首次報道了5月齡SAMP8小鼠基底外側杏仁核 (Basolateralamygdala,BLA) 神經元程序性壞死引起了該腦區的神經元活動降低，并與衰老過程中行為靈活性受損密切相關。 Nec-1s（一種特定的程序性壞死抑制劑）的應用逆轉了 SAMP8 小鼠行為靈活性的損害。利用高通量測序，該團隊進一步揭示糖原合酶激酶3α (Glycogen synthase kinase 3α，GSK-3α) 的丢失與老年小鼠 BLA 和老年食蟹猴 (Macacafascicularis) 的杏仁核中的程序性壞死的激活密切相關。此外，GSK-3α 的基因缺失或敲低導緻野生型小鼠的程序性壞死和行為靈活性受損，而在老齡小鼠BLA中過表達GSK-3α能逆轉老年小鼠程序性壞死的激活和行為不靈活性。最後，研究發現 GSK-3α 的缺失導緻 mTORC1 信号通路的激活，從而促進 RIPK3 依賴性程序性壞死。由于老齡人群存在較多的獨居現象，研究人員進一步發現獨居能加速衰老模型小鼠程序性壞死的激活和行為靈活性受損的發生，而幹預GSK-3α的缺失、抑制mTORC1信号通路或抑制細胞程序性壞死均能有效逆轉上述異常（見插圖）。總之，該研究不僅揭示了老年動物行為靈活性障礙的具體分子機制，而且闡明獨居是老年認知靈活性障礙的高危因素，并且基于分子機制提出可能的幹預策略。

插圖：獨居通過促進BLA神經元程序性壞死加速老齡行為靈活性障礙

華中科技大學88858cc永利官网博士後張娟，華中科技大學88858cc永利官网醫學遺傳學系劉丹教授和華中科技大學協和醫院神經外科副主任醫師付朋為該論文的共同第一作者；華中科技大學同濟醫學院88858cc永利官网病理生理學系朱鈴強教授為論文的通訊作者。該研究獲得科技創新2030“腦科學與類腦研究”重大項目，國家自然科學基金重點項目和國家青年拔尖人才計劃的資助。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01694-5